《自然·衰老》：阿爾茲海默病存在至少5種亞型，或可精準治療

·寻找阿尔兹海默病亚型的意义在于明确同一疾病名称下的不同病理机制，从而有针对地开发更有效的药物。研究者们发现，与这些分类相关的蛋白质变化在阿尔兹海默病早期就能够通过检测发现。

阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）俗称“老年痴呆症”，是一种随着时间不断恶化的神经退行性疾病。患者将会慢慢丧失短期记忆，并逐渐发展为语言、方向以及行为等方面的障碍，最终生活无法自理。近日，一支科研团队发现阿尔兹海默病存在5种不同亚型，每种亚型可能对应不同的病理。这一发现或能帮助人们针对不同亚型开发更为有效的阿尔兹海默病药物。

这项研究于2024年1月9日发表在《自然·衰老》（Nature Aging）上，由来自荷兰、美国、比利时、英国和瑞典的多家机构的21名作者共同完成。该团队曾于2020年在《大脑》（Brain）杂志上发表了一项研究，通过对阿尔兹海默病患者的脑脊液中蛋白质的分析发现了三种不同的病理类型。如今，通过更加先进的蛋白质组学技术，研究者们又对609名患者的脑脊液中3000多种蛋白质进行了分析，在之前的三种亚型之外又发现了两种。除此之外，该研究还发现这五种类型与不同的基因有关。

阿尔兹海默病的组织病理学定义为大脑中的β-淀粉样斑块和过磷酸化tau蛋白缠结。β-淀粉样蛋白是一种来自神经细胞脂肪膜内的大分子蛋白质，在患者脑内能够发现这些具有粘性的蛋白质聚集在一起并形成斑块，从而影响大脑功能。tau蛋白则是一种维持神经元轴突微管稳定性的蛋白质，而在阿尔兹海默病患者脑中，这种蛋白被发现产生了过度磷酸化的化学变化。

虽然在患者脑中发现了这些明显变化，但这些仍然只是现象，其原因迄今尚不明确。这导致针对病理开发药物陷入困难。“遗传学、大脑组织蛋白质组学和基因表达研究表明，淀粉样沉积和tau蛋白病理与许多不同病理生理过程有关，包括但不限于突触可塑性、先天免疫系统、神经炎症、脂质代谢、RNA代谢、基质组和血管功能。”研究者在文中指出，“由于患者之间的基础机制差异，连同其他因素，可能导致先前阿尔兹海默病试验观察到的临床效果有限或缺乏。”

寻找阿尔兹海默病亚型的意义在于明确同一疾病名称下的不同病理机制，从而有针对地开发更有效的药物。比如说，该团队曾在先前的研究中发现，在阿尔兹海默病一个特定亚型患者的脑脊液中，BACE1（天冬氨酸蛋白酶）的水平高于其它亚型。这意味着在这一亚型的患者身上，使用BACE1抑制剂的效果要高于其它患者。

为了寻找亚型，该团队选择从脑脊液中的蛋白质入手。脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）是充满在脑部内颅骨与大脑皮质之间的蛛网膜下腔的透明体液，其中的蛋白质浓度反映了大脑进行中的（病理）生理过程。例如，在目前的阿尔兹海默病的诊断中，检测穿刺得来的脑脊液样本中β-淀粉样蛋白与tau蛋白水平是较为准确的手段。

脑脊液中还存在着很多不同的蛋白质。通过检测它们的变化，研究人员不仅能够将变化相同的患者进行分类从而发现新的亚型，还能够将这些变化与已知的病理机制相对应。

通过分析3000多种脑脊液中的蛋白质，该研究指出了5种具有不同病理机制的阿尔兹海默病亚型：1型患者的蛋白质水平与多突细胞可塑性有关，同时伴有淀粉样物质产生水平升高；2型患者具有与小胶质突触和蛋白质的过度修饰相关的先天免疫激活蛋白质；第3型患者显示RNA失调的迹象；第4型患者则出现脉络丛（脑脊液产生地）功能障碍的迹象；第5型患者血脑屏障功能障碍，而淀粉样物质产生水平降低。

研究者们发现，与这些分类相关的蛋白质变化在阿尔兹海默病早期就能够通过检测发现。“亚型特异性的分子改变在疾病早期阶段已经存在，此时患者认知仍然完好，神经损伤仍然有限。”文中指出，“这些分子过程中的很多在患者死亡后的组织蛋白质组学或基因表达研究中也已被确定。这支持了脑脊液蛋白质组学在活体患者中检测阿尔兹海默病的病理生理过程的价值。”

研究者们进而分析了这些亚型的潜在遗传因素。APOE e4等位基因是散发性阿尔兹海默病最强的遗传风险因子，也是目前该病的基因筛查中主要关注的基因位点。除此之外，该研究还考察了相对较少见但也与阿尔兹海默病相关（携带者患病风险分别比常人高2.3倍和1.4倍）的 TREM2 R47H 和 R62H 基因突变。研究发现，在考察的16个基因位点中，5种亚型分别与不同位点相关。

最后，根据5种亚型的不同病理，研究者们提出可以进行针对性治疗，“例如，1型个体可能从TREM2激活治疗中受益，2型可能从先天免疫抑制剂中受益，3型可能从恢复RNA过程的反义寡核苷酸药物中受益，4型可能从抑制单核细胞浸润中受益，5型可能从脑血管治疗中受益。与此同时，特定治疗的副作用可能也取决于亚型。例如，虽然在5型中抗体可能更容易穿过血脑屏障，但这些个体在抗体治疗中可能面临脑出血的增加风险。”

文章指出，未来的研究应该旨在继续分析临床试验样本中的蛋白质组学，以测试特定治疗是否具有亚型特异性效应。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00550-7