有這樣一種“神藥”，全世界約有1.5億人在服用它，具有多種醫學功效，但藥價並不昂貴——沒錯，它就是二甲雙胍。
起初，二甲雙胍因其良好的降糖效果，配合降低體重、較好的安全性以及心血管保護等特點，被多個指南推薦為2型糖尿病控制高血糖的基礎治療藥物，而為人們熟知。現階段，二甲雙胍堪稱治療2型糖尿病的一線藥物，在臨床上應用已超過60年，有著“無可撼動”的地位。
如果僅憑降糖的功效，二甲雙胍還不至於“封神”。隨著日漸豐富的臨床應用證據，《二甲雙胍臨床應用專傢共識（2023年版）》於今年6月2日重磅發佈。其中特別提到瞭，二甲雙胍之所以能被稱為“神藥”，很大一部分原因是該藥還在降糖外的領域“大放異彩”，比如：減重、心血管保護、降血脂、抗腫瘤、改善認知功能等等。
今年5月，《自然》子刊Nature Reviews Endocrinology發表重磅綜述，全面地總結瞭二甲雙胍在不同疾病領域中的最新發現，其中便提到瞭很有意思的一點——延長壽命。
近日，來自美國哈佛醫學院等多校研究團隊揭示瞭二甲雙胍延壽的背後機制，發現：雙胍類藥物會刺激醚酯的生物合成來延長生物的壽命。但當醚酯生物合成機制缺失時，飲食限制、雷帕黴素靶點（TOR）抑制和線粒體電子傳遞鏈抑制會隨之出現，抑制壽命的延長。
因此，深層解釋來看，醚酯是“長壽”必不可少的一環——在保守轉錄因子skn-1/Nrf的下遊，醚酯是激活長壽促進、代謝應激防禦所必需的。
https://doi.org/10.7554/eLife.82210
先前研究證明，二甲雙胍能延長無脊椎動物和脊椎動物模型的壽命；更有人類流行病學研究指出，二甲雙胍的使用與癌癥發病率下降之間存在聯系。由此可見，二甲雙胍能有效減少與衰老相關的疾病以及延緩衰老，但其背後的機制仍懸而未決。
站在前人的肩膀上，研究者將目光投向瞭這樣一種物質——醚酯。醚脂是細胞膜的主要結構成分之一，參與維持膜流動性和形成微結構域內脂筏，在促進膜融合和細胞信號傳導的過程中起到瞭重要作用。此外，醚酯在調節細胞分化、細胞信號傳導以及減少氧化應激等方面發揮著重要作用。
另外，人類中有一種罕見的遺傳性疾病，稱作：根莖軟骨發育不良（RCDP），即缺乏醚酯生物合成。罹患這種罕見病的患者會出現骨骼和面部畸形，精神運動發育遲緩，通常情況下患兒在十幾歲之前便會死亡。
於是，研究者推測，醚酯或是打開“長壽之門”的鑰匙。
醚脂質生物合成機制在多個長壽命范式中的作用示意圖
為回答這一問題，研究者首先在約1000個基因中篩選出真正發揮作用的三大基因：fard-1、acl-7和ads-1，它們編碼醚酯生物合成過程中所必需的酶。
當采用RNA幹擾敲除瞭fard-1、acl-7或ads-1基因後，研究者觀察到，50mM的二甲雙胍或4.5 mM的苯乙雙胍誘導的壽命延長作用被顯著削弱瞭。由此可見，醚酯生物合成相關基因是雙胍類藥物誘導壽命延長中必不可少的一環。
醚酯生物合成過程
經過嚴密的代謝組學分析後，整個作用鏈路大致如下：雙胍類藥物（比如二甲雙胍、苯乙雙胍）能誘導多種醚酯類物質的豐度增加，而醚酯生物合成的基因在多種長壽范式中發揮著重要作用，從而延長瞭生物體的壽命。
接下來，讓我們一步一步地看。在第一個環節中，研究者在秀麗隱桿線蟲模型中觀察到：苯乙雙胍治療導致生物體內四種醚酯類物質的豐度顯著增加，包括PE(O-16:0/18:1)、PE(O-18:0/18:3)、PE(O-18:0/20:2)和PE(P-18:1/18:1)。
相反，在敲除瞭fard-1、acl-7或ads-1基因後，突變的秀麗隱桿線蟲體內多種醚脂物質保持在極低的水平，即使在給予瞭苯乙雙胍治療後依然沒有改變。
總結來說，類似於苯乙雙胍的雙胍類藥物能夠誘導秀麗隱桿線蟲中多種醚酯類物質的豐度增加，這也是整個鏈路的第一步。
雙胍類藥物能誘導醚酯類物質豐度增加
事實上，fard-1、acl-7和ads-1基因分別掌管脂肪酰基還原酶、酰基轉移酶和磷酸烷基甘油酯合成酶，這三種主要酶的任何一種缺失，都會影響到線蟲產生醚脂的能力，導致其壽命的縮短。
所以，這第二步就要聚焦在“醚酯是如何影響壽命”上。研究者收集瞭四種長壽基因突變體的線蟲，包括isp-1、raga-1、eat-2和daf-2，分別對應線粒體功能抑制、mTORC1信號傳導中斷、飲食限制和胰島素/類胰島素生長因子-1信號傳導抑制這四種長壽范式。同時，在這些長壽線蟲中，研究者敲除瞭三種醚酯生物合成酶所需基因。
結果發現，由於缺乏醚酯生物合成，isp-1、raga-1和eat-2突變體的壽命延長被抑制瞭，隻有daf-2沒有被影響。換句話說，醚脂生物合成參與到瞭多種長壽范式中，在幾種常見的抗衰幹預手段中占據著較為重要的地位。
不同長壽鏈路與壽命的關聯
更準確地說，“長壽”通路中還存在不可忽視的一環——SKN-1。醚酯生物合成首先激活瞭營養和應激反應轉錄因子skn-1/Nrf，使雙胍類藥物能通過SKN-1通路激活生物體內的代謝應激防禦反應，最終促成瞭健康的衰老和壽命的延長。
事實上，SKN-1能通過提高脂質利用率和先天免疫基因表達來激活代謝應激防禦反應，驅動體細胞脂質耗竭，從而對抗典型的氧化應激反應。
而苯乙雙胍的使用，能減少典型的氧化應激反應基因gst-4的表達；與此同時，先天性免疫反應基因dod-24的表達則同時依賴於skn-1和醚酯。換言之，雙胍類藥物能激活醚脂-SKN-1信號傳導，進一步延長瞭壽命。
苯乙雙胍通過醚脂-SKN-1信號傳導調節系統脂質代謝
綜上所述，本研究揭示瞭醚脂是壽命調節中關鍵一環，能通過多中心長壽效應因子（包括SKN-1）來發揮促進健康衰老的作用。具體來說，雙胍類藥物，如苯乙雙胍、二甲雙胍，能直接作用於線蟲，刺激醚脂的生物合成，促使由SKN-1介導的促進長壽的代謝應激防禦，最終延長生物體的壽命。
相信有心的讀者會發現，本研究中更多的在使用苯乙雙胍。相對於二甲雙胍，在線蟲中使用苯乙雙胍毋需特定的轉運體就能被更快地吸收，從而更穩定地延長秀麗隱桿線蟲的壽命。但兩者在作用機理上是相似的，從側面揭示瞭二甲雙胍發揮延壽作用的另一可能通路，為探究人類抗衰鋪路。
即使距二甲雙胍首次合成已經過去瞭101年，但目前科學傢仍未能完全闡明二甲雙胍發揮治療作用的各種領域以及潛在機制，也期待二甲雙胍能給人類帶來更多的驚喜！
撰文 | Swagpp
編輯 | Swagpp
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