應傑兒教授：化療免疫抗血管，「小癌王」PFS 顯著獲益丨 2023 ASCO

膽道惡性腫瘤（BTC）發病率低，約占消化系統腫瘤的 3%，但侵襲性強、預後極差，目前治療手段有限，晚期患者 5 年生存率不足 5%，素有「小癌王」之稱。而今靶向治療、免疫檢查點抑制劑的快速發展，正在逐步改變晚期膽道惡性腫瘤治療格局。

2023 美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會於 6 月 2-6 日在美國芝加哥盛大召開，中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）應傑兒教授匯報瞭一項免疫聯合抗血管生成及化療一線治療晚期膽道癌的最新 II 期研究成果（Abstract 4015: Efficacy and safety of sintilimab and anlotinib in combination with gemcitabine plus cisplatin as first-line therapy in patients with advanced biliary tract cancer: a randomized, open-label, multicentre, phase 2 SAGC study）。「丁香園腫瘤時間」邀請到應傑兒教授就膽道惡性腫瘤的診療現狀和最新研究進展進行瞭專訪。

信迪利單抗+安羅替尼+吉西他濱/順鉑一線治療晚期膽道癌 II 期研究 PFS 獲益顯著

SAGC 是一項隨機、多中心、開放標簽的 II 期研究，評估瞭抗 PD-1 抑制劑信迪利單抗和抗血管生靶向藥物安羅替尼聯合吉西他濱/順鉑作為一線治療晚期膽道癌患者的療效和安全性。

該研究入組 80 例初治晚期膽道癌患者，1：1 隨機分配至信迪利單抗+安羅替尼+吉西他濱/順鉑組（SAGC）或單純吉西他濱/順鉑化療組（GC），主要研究終點為無進展生存期（PFS），次要終點為客觀緩解率（ORR）、總生存期（OS）和安全性。

圖 1

結果顯示，SAGC 組較 GC 組取得顯著 PFS 獲益（8.6 個月 vs 6.2 個月，HR = 0.368，P = 0.00072）。

圖 2

此外，SAGC 組的 ORR 高達 52.8%，而 GC 組 ORR 僅 29.4%；其中 SAGC 組有 19 例患者達到部分緩解，而 GC 組為 10 例患者。

圖 3

該研究也針對 58 例患者治療前的腫瘤組織樣本進行瞭二代 NGS 測序，以探索預測 SAGC 治療獲益的潛在生物標志物。結果顯示，高腫瘤突變負荷（TMB-H）和 ARIDIA 野生的患者獲益更明顯。

圖 4

在安全性方面，SAGC 組 3/4 級治療相關不良事件 (TRAEs) 發生率為 77.5% (31/40)，GC 組為 41.1%(16/39)；其中不良事件導致 SAGC 組 28 例 (70%) 患者劑量減少，GC 組 19 例 (48.7%) 患者劑量減少；而 SAGC 組存在 1 例 (2.5%) 患者停藥治療，GC 組尚無患者停藥。

圖 5

總體來說，SAGC 研究初步顯示，在晚期膽道惡性腫瘤中，信迪利單抗+安羅替尼+吉西他濱/順鉑可顯著改善 PFS，且安全性可控。這可能是一種潛在的新的一線治療方案，值得進一步探索。

膽道惡性腫瘤最新研究進展

膽道惡性腫瘤一直是臨床治療的重點和難點。十幾年來，ABC-02 研究奠定瞭吉西他濱聯合順鉑一線治療晚期膽道癌的標準療法；而二線方案以 mFOLFOX 化療為代表。

近年來，免疫治療的加入改寫瞭晚期膽道癌的一線治療。TOPAZ-1（度伐利尤單抗聯合吉西他濱/順鉑）和 KEYNOTE-966（帕博利珠單抗聯合吉西他濱/順鉑）兩項針對晚期膽道癌一線免疫聯合化療的Ⅲ期研究的成功，使免疫聯合化療成為晚期膽道癌新的一線標準治療方案。

隨著二代測序技術（NGS）在膽道惡性腫瘤中的應用，靶向治療也為晚期膽道癌帶來更多的治療選擇，如 FGFR2 融合或重排、IDH1/2 突變、HER2 擴增或過表達、BRAF V600E 突變、PIK3CA 和 NTRK 突變等。目前已有 3 款 FGFR2 抑制劑（佩米替尼/Pemigatinib、英菲格拉替尼/Infigratinib、富替巴替尼/Futibatinib）獲得美國 FDA 批準用於臨床。IDH1 抑制劑艾伏尼佈（Ivosidenib）也於 2021 年被美國 FDA 批準用於已接受過治療、IDH1 突變的局部晚期或轉移性膽管癌成人患者的二線治療。

此外，HERIZON-BTC-01 研究顯示靶向 HER2 雙抗 Zanidatamab 作為單藥用於既往接受過治療的 HER2 擴增和表達的膽道癌患者的 ORR 為 41.3%，中位 DOR 為 12.9 個月。其中今年 ASCO 年會上也有兩項關於抗 HER2 治療晚期膽道癌二線治療的Ⅱ期研究值得關註，圖卡替尼+曲妥珠單抗或 Zanidatamab 單藥治療均取得瞭較高的緩解率，詳細結果敬請關註 ASCO 年會。

免疫治療在膽道癌中的應用與展望

近年來免疫治療在膽道惡性腫瘤中取得突破性進展，免疫聯合化療已成為晚期膽道癌新的一線標準治療方案。

TOPAZ-1 研究

Ⅲ期 TOPAZ-1 研究評估瞭度伐利尤單抗聯合吉西他濱/順鉑化療對比安慰劑聯合吉西他濱/順鉑化療的療效和安全性。結果顯示，度伐利尤單抗組和安慰劑組的中位 OS 分別為 12.8 個月、11.5 個月（HR = 0.80，P = 0.021）；兩組的中位 PFS 分別為 7.2 個月、5.7 個月（HR = 0.75，P = 0.001）。安全性方面，兩組 3/4 級不良事件（AEs）的發生率分別為 75.7% 和 77.8%。

KEYNOTE-966 研究

Ⅲ期 KEYNOTE-966 研究評估瞭帕博利珠單抗聯合吉西他濱/順鉑化療對比安慰劑聯合吉西他濱/順鉑化療的療效和安全性。結果顯示，帕博利珠單抗組和安慰劑組的中位 OS 分別為 12.7 個月、10.9 個月（P = 0.0034）；兩組的中位 PFS 分別為 6.5 個月、5.6 個月（P = 0.0225）。安全性方面，兩組患者 3/4 級不良反應發生率分別為 79% 和 75%。

雖然免疫聯合化療一線治療可顯著改善晚期膽道癌的生存，但現有研究所取得的生存改善並不明顯。未來如何篩選免疫治療優勢人群、免疫治療的最佳聯合方案等等均需要進一步研究。免疫聯合靶向治療的強化治療模式，如聯合抗血管生成靶向治療，或許是未來的探索方向。

分層管理助力晚期膽道癌治療排兵佈陣

隨著精準醫學的高速發展以及腫瘤分子機制的深入研究，越來越多新的安全有效的治療方案不斷應用於膽道惡性腫瘤的臨床治療，膽道惡性腫瘤儼然已進入多學科綜合治療的新時代。那麼，在臨床眾多化療、靶向、免疫、抗血管生成治療等治療方案中，針對晚期膽道癌如何排兵佈陣？如何最大化發揮抗腫瘤效應？

1、化療仍然是膽道癌治療的重要基石，目前標準一線治療方案為免疫+化療，首選度伐利尤單抗+吉西他濱+順鉑；也可考慮帕博利珠單抗+吉西他濱+順鉑、吉西他濱+順鉑、卡培他濱+奧沙利鉑等；

2、化療進展後的二線治療方案推薦以 mFOLFOX（5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、亞葉酸鈣）為主；

3、針對有明確靶點的膽道癌患者，如 FGFR2 融合或重排、IDH1/2 突變等，推薦選擇特定靶向藥治療，如 FGFR2 抑制劑佩米替尼、IDH1 抑制劑艾伏尼佈等；

4、對於無明確靶點的患者，則以化療為主。

小結：

目前靶向治療和免疫治療正在逐漸改變膽道惡性腫瘤患者的治療模式，未來膽道惡性腫瘤的治療趨勢應該更加側重分層管理策略，開展更多探索一線治療以及基於生物標志物篩選優勢人群的 III 期研究。針對有特定靶點的患者，可探索靶向+免疫治療模式；針對無特定靶點患者，則以化療為主。

整理：黃玉庭；審核：應傑兒教授

編輯：景勝傑；題圖：站酷海洛