2023 年 6 月 2 日-6 月 6 日（美國東部時間），2023 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會在美國芝加哥盛大召開。作為全球最大規模腫瘤學術會議，本次 ASCO 匯聚瞭全球腫瘤領域專傢學者們，分享眾多國際前沿腫瘤領域研究成果。在大會的口頭報告專場，來自日本信州大學的 Shintaro Kanda 教授就 AGAIN III 期研究的最新結果（摘要號：LBA9009）做瞭精彩匯報。「丁香園腫瘤時間」特整理會議報道以及針對研究結果采訪瞭研究者 Shintaro Kanda 教授。
Shintaro Kanda 教授 ASCO 口頭匯報現場
EGFR-TKI 耐藥仍是難題，EGFR-TKI 聯合化療是潛在解決方案
EGFR-TKI 單藥治療是攜帶 EGFR 突變的晚期非鱗狀非小細胞肺癌（NSqNSCLC）患者的標準一線治療方案，但患者對 EGFR-TKI 的獲得性耐藥限制瞭緩解持續時間和生存期，即使是第三代 EGFR-TKI 奧希替尼也未能避免這個問題。目前，尚未有針對 EGFR-TKI 獲得性耐藥的有效解決方案。
既往多項臨床研究結果提示第一代 EGFR-TKI 聯合化療能帶來療效獲益。我們假設，在對 EGFR-TKI 產生初始反應後插入鉑類雙藥化療可能會防止 EGFR-TKI 獲得性耐藥的出現並延長患者的生存期（圖 1）。
圖 1. 研究的理論假設
AGAIN III 期研究：EGFR-TKI 聯合化療可以帶來 PFS 延長，但無顯著 OS 獲益
在此假設及一項 II 期研究結果的基礎上，研究者開展瞭 AGAIN III 期研究。AGAIN III 期研究是一項開放標簽、多中心、隨機的 III 期研究，比較瞭 EGFR-TKI 單藥治療和 EGFR-TKI 聯合順鉑+培美曲塞一線治療 EGFR 突變晚期 NSqNSCLC 的療效與安全性。在 2018 年 10 月，基於 FLAURA 研究結果，EGFR-TKI 從吉非替尼切換成奧希替尼。研究設計如圖 2 所示。
圖 2. AGAIN III 期研究設計
該研究共入組瞭 501 例攜帶 EGFR 突變（19 號外顯子缺失或 21 號外顯子 L858R）的晚期或復發性 NSqNSCLC 患者。患者按 1:1 隨機分配接受 EGFR-TKI 單藥或 EGFR-TKI 聯合順鉑+培美曲塞（以下簡稱 EGFR-TKI 聯合化療）治療。最終 250 例患者進入 EGFR-TKI 單藥組（153 例吉非替尼，97 例奧希替尼），251 例患者進入 EGFR-TKI 聯合化療組（155 例吉非替尼，96 例奧希替尼）。
在 EGFR-TKI 單藥組中，患者接受吉非替尼或奧希替尼治療直到疾病進展。在 EGFR-TKI 聯合化療組中，在第 1-56 天給予吉非替尼或奧希替尼治療；然後，在兩周的無藥期後，在第 71、92 和 113 天給予三個周期的順鉑和培美曲塞治療；此後，在第 134 天重新給予吉非替尼或奧希替尼治療，並持續到疾病進展。研究的主要終點是總生存期（OS），次要終點有無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、不良事件、嚴重不良事件等。
研究結果顯示，EGFR-TKI 聯合化療較 EGFR-TKI 單藥顯著延長瞭意向性分析（ITT）人群的中位 PFS（18.0 個月 vs 12.0 個月；HR 0.762，p = 0.0058）（圖 3）。亞組分析顯示，不同特征人群中，EGFR-TKI 聯合化療組都展現出 PFS 獲益。
圖 3. AGAIN III 期研究 ITT 人群 PFS 結果
然而，在吉非替尼治療的隊列中，吉非替尼聯合化療相較於吉非替尼單藥治療的中位 PFS 獲益更為顯著（14.4 個月 vs 9.6 個月；HR 0.687，p = 0.0015）；而在奧希替尼治療隊列中，並未觀察到奧希替尼聯合化療較奧希替尼單藥治療有顯著的中位 PFS 獲益（25.2 個月 vs 20.4 個月，HR 0.812，P = 0.2475）（圖 4）。
圖 4. AGAIN III 期研究不同 EGFR-TKI 隊列的 PFS 結果
在 OS 結果方面，EGFR-TKI 聯合化療組與 EGFR-TKI 單藥組的中位 OS 無明顯差異（48.0 個月 vs 48.0 個月；HR 0.985，p = 0.4496）（圖 5）。
圖 5. AGAIN III 期研究 ITT 人群 OS 結果
在吉非替尼和奧希替尼隊列中，同樣未觀察到 EGFR-TKI 聯合化療對比 EGFR-TKI 單藥治療的 OS 統計學差異（圖 6）。此外，EGFR-TKI 聯合化療組和 EGFR-TKI 單藥治療組的 ORR 分別為 71.6% 和 78.0%。
圖 6. AGAIN III 期研究中不同 EGFR-TKI 隊列的 OS 結果
總的來說，AGAIN III 期研究結果顯示，EGFR-TKI 聯合化療可以帶來 PFS 延長，但是在 OS 上無顯著獲益。
專傢有話說：
Shintaro Kanda 教授會後接受丁香園腫瘤時間采訪
會後，「 丁香園腫瘤時間 」 獨傢對話 Shintaro Kanda 教授，就他所匯報的議題給予瞭我們相關解答。Shintaro Kanda 教授表示，AGAIN III 期研究結果顯示，相較於 EGFR-TKI 單藥治療，EGFR-TKI 聯合化療能顯著延長 ITT 人群的中位 PFS，但並未帶來 OS 獲益。故總體來看，AGAIN III 期研究的主要結局是陰性的。
然而，另一項評估奧希替尼聯合培美曲塞/鉑類一線治療方案的 FLAURA2 研究取得瞭陽性結果，提示 EGFR-TKI 聯合化療一線治療仍具潛力。FLAURA2 研究是一項全球多中心、隨機、開放標簽的臨床試驗，評估瞭奧希替尼聯合培美曲塞/鉑類相較於奧希替尼單藥一線治療局部晚期/轉移性 EGFR 突變 NSCLC 患者的療效與安全性。近期公佈的研究結果顯示，FLAURA2 研究主要研究終點 PFS 表現出統計學和臨床意義的改善，提示奧希替尼聯合化療治療局部晚期/轉移性 EGFR 突變 NSCLC，較奧希替尼單藥能帶來更多生存獲益。目前 FLAURA2 研究仍在進行中，OS 結果尚未公佈。Shintaro Kanda 教授指出，FLAURA2 研究是一項領域內的重磅研究，其總生存結果非常值得關註。
目前 EGFR-TKI 耐藥及耐藥後的治療方案仍是治療難題。對此，Shintaro Kanda 教授表示，HER3 靶向抗體藥物偶聯物（ADC）是一個值得關註的方向。HER3 靶向 ADC 藥物 patritumab deruxtecan（HER3-DXd）已被美國 FDA 授予突破性療法認定，用於治療接受第三代 TKI 和含鉑療法治療期間或治療後，發生疾病進展且攜帶耐藥性 EGFR 突變的轉移性/局部晚期 NSCLC 患者。未來，HER3 靶向 ADC 可能成為 EGFR-TKI 耐藥後的有效解決方案。
作者：黃沫；編輯：HUan；
排版：樂樂；題圖：VCG.COM
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