結直腸癌（CRC）是全球第二常見的癌癥，大約 40% 的病例表現為新發轉移性結直腸癌（mCRC）。mCRC 的特征在於特殊驅動基因組突變包括 BRAF、KRAS 和 TP53 基因突變，KRAS 突變與多種下遊途徑的組成性激活有關，包括觸發和促進致癌作用的 RAF-MEK-ERK 和 PIK3/mTOR 途徑。KRAS G12C 突變見於約 3% 的轉移性結直腸癌，對一線化療反應持續時間更短相關，臨床預後較差。
一、關於 KRAS G12C
KRAS G12C 抑制劑 Sotorasib(Soto) 單藥治療 KRAS G12C 突變的 mCRC 化療難治性患者的客觀緩解率（ORR）為 9.7%。在 2022 年 ESMO 和 ESMO ASIA 大會報道瞭 40 例難治性 mCRC 患者的劑量擴展隊列的研究結果。共計 40 例患者接受 sotorasib 聯合帕尼單抗治療，其中 75% 為女性，中位年齡 57.5 歲，既往中位治療線數為 2，ORR 為 30%（95%CI：16.6%～46.5%）。DCR 為 93%（95%CI：79.6%～98.4%）。
二、2023 ASCO 重磅：靶免+化療 ORR 達 58.1%
在今年的 ASCO 會議上，發佈瞭最新研究 Sotorasib(Soto) 聯合帕尼單抗（Pmab）和 FOLFIRI 治療既往治療過的 KRAS G12C 突變轉移性結直腸癌（mCRC）的臨床研究 —CodeBreaK1011b 期，主要關於安全性和有效性，首次報告瞭 KRAS G12C 抑制劑聯合 EGFR 抑制劑和化療在既往接受過 mCRC 治療的患者中的首次結果。
該研究假設 Soto 聯合 Pmab 和 FOLFIRI 將進一步提高 Soto 的療效，同時保持可管理的安全性。方法：Pts 來自 CodeBreaK 101 子方案 H（NCTO4185883）和擴展隊列，接受 Soto（960 mg PO 每日）加 Pmab（6 mg/kg IV Q2W）和標準劑量 FOLFIRI（IV Q2W）。關鍵入選標準是 KRAS G12C 突變的 mCRC。主要終點是安全性，次要終點包括療效和藥代動力學。
研究結果：截至 2022 年 11 月 30 日，33 名患者（中位年齡：53 歲；48% 為女性接受治療（劑量探索組 6 例，劑量擴大組 27 例）。分別有 33% 和 67% 的患者接受 1 或 2 線治療；97% 的患者既往使用過氟嘧啶，73% 的患者既往使用過伊立替康。
在劑量限制性毒性（DLT）評估期間（前 28 天），劑量水平 1 的 6 名患者均未出現（DLT），應用 Soto（每天 960 mg PO）加 Pmab（6 mg/kgIV Q2W）和 FOLFIRI（IV Q2W）的患者（劑量擴大組），32 名（97.0%）患者發生瞭任何級別的治療相關不良事件（TRAEs）：1 名患者因 3 級 ALT 升高而停止瞭整個方案；15 人（45.5%）患有 2-3 級 TRAEs（最常見的是皮膚病；n = 5），沒有致命的 TRAES。
安全性調查結果與 Soto 的已知特征一致。在 31 名可評估緩解的患者中，確認的 ORR（所有部分緩解）為 58.1%（95% Cl:39.1,75.5）。2 例既往 Soto 患者獲得部分緩解（n = 1）和病情穩定（n = 1）。疾病控制率 93.5%（95%Cl：78.6），99.2）。中位隨訪時間分別為 5.7 和 7.4 個月。無進展期和總生存期數據分別尚不成熟。將公佈全入組數據。
研究結論：在這個新組合的第一個數據集中，Soto 加 Pmab 和 FOLFIRI 在預處理 KRAS G12C 突變的 mCRC 中顯示出良好的安全性和有效性，確認的 ORR 為 58.1%。不良事件是可控的，並且符合所使用藥物的預期安全性，並且沒有臨床意義的 Soto 和伊立替康 PK 相互作用。
三、難治的原因
患者對單藥 KRAS G12C 抑制劑的反應似乎存在差異，可能存在耐藥性因素。KRAS G12C 抑制的原發性耐藥很少見，但有研究表明，對 KRAS 的依賴程度因不同的腫瘤類型而異，有多種途徑包括 PI3K/AKT/mTOR 途徑的上調，觸發對 KRAS 抑制的抵抗。
反應持續時間相對較短，可能是由於驅動腫瘤生長並導致獲得性耐藥的非 KRAS 依賴性途徑的上調。在 CodebreaK-100 中，額外的突變分析顯示，獲得性治療耐藥主要是由受體酪氨酸激酶基因傢族內的突變驅動的，包括 EGFR、ERBB2、KIT 和 ROS1。
小結
盡管 KRAS G12C 突變僅占一小部分轉移性結直腸癌患者，考慮到總患病群體及其難治性，開展更加有效且安全的臨床研究仍是十分必要的
作者：時間簡史；排版：林舒雅
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