2024 年诺贝尔生理学或医学奖于北京时间 10 月 7 日下午 17 点 30 分左右公布，今年的获奖者是 Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 两位科学家，他们发现了 microRNA 及其在转录后基因调节中的作用，并阐明了控制基因活动的基本原则。
Victor Ambros 于 1953 年出生于美国新罕布什尔州的汉诺威。1979 年在马萨诸塞州剑桥的麻省理工学院（MIT）获得博士学位，1979～1985 年在 MIT 进行博士后研究。1985 年，他成为马萨诸塞州剑桥大学的首席研究员。1992～2007 年，他任达特茅斯医学院教授。现在是马萨诸塞大学医学院的 Silverman 自然科学教授。
Gary Ruvkun 于 1952 年出生在加利福尼亚州伯克利，1982 年在哈佛大学获得博士学位，1982～1985 年并在麻省理工学院进行博士后研究。1985 年，他成为马萨诸塞州总医院和哈佛医学院的首席研究员，现在是遗传学教授。
诺贝尔官网对 Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 的研究成果进行介绍如下。
“
我们可以将存储在染色体中的信息，比作身体所有细胞的说明书。每个细胞都包含相同的染色体，因此每个细胞都有着完全相同的基因集和完全相同的指令集。
然而，不同的细胞类型，如肌肉细胞和神经细胞，他们有着大相径庭的特征。这些差异是如何产生的？答案就是基因的调节。
基因调节让每个细胞能够选择性地执行相关指令，确保了只有一组正确的基因，会在一种细胞类型中，处于活跃状态。
Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 致力于探索不同细胞类型都是如何发育的。他们发现了 microRNA，这种微小的 RNA 分子在基因调节中起着至关重要的作用。
他们的开创性地揭示了一种全新的基因调节原理，该原理对包括人类在内的多细胞生物都至关重要。人类基因组编码了一千多种 microRNA，对它们的深入研究逐渐让我们能从全新的角度理解基因调节。事实证明，microRNA 对生物体的发育和功能至关重要。
背景
今年的诺贝尔奖，侧重于发现细胞中用于控制基因活动的重要调节机制。遗传信息通过「转录」从 DNA 流向信使 RNA（mRNA），接着流向蛋白质生产等下游细胞机制。在这里，mRNA 通过「翻译」，从而根据 DNA 中存储的遗传指令来制造蛋白质。
我们的器官和组织由许多不同的细胞类型组成，它们的 DNA 中存储了相同的遗传信息。然而，这些不同的细胞却能表达了独特的蛋白质组。
这是如何发生的呢？答案在于细胞能对基因活性进行精确调节，如此，只有正确的基因集，能在特定的细胞类型中一同处于激活状态，从而让肌肉、肠道、不同类型的神经细胞等，都能发挥其特殊功能。
此外，基因活性必须不断微调，细胞功能才能适应我们身体和环境的不断变化。如果基因调节出了差错，可能会导致癌症、糖尿病或自身免疫等严重疾病。因此，了解基因活动的调节，是几十年来学界的重要目标。
遗传信息从 DNA 到 mRNA 再到蛋白质的传递。所有细胞的 DNA 中存储着相同的遗传信息，需要对基因活性进行精确的调节，从而让正确的基因集在特定的细胞类型中一同处于激活状态。
上世纪 60 年代有研究表明，被称为「转录因子」的特化蛋白质，可以与 DNA 中的特定区域结合，通过确定产生哪些 mRNA，来控制遗传信息的传递。迄今，我们已经确定了数千种转录因子，因此长期以来我们普遍认为，基因调节的主要原理已经阐明。
然而，在 1993 年，今年的诺贝尔奖获得者发表了令人意外的发现，他们描述了一个新的基因调节水平，而且后来的事实证明，这一过程在整个进化中都很保守，也非常重要。
对小蠕虫的研究带来了重大突破
上世纪 80 年代末，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 是 Robert Horvitz 实验室的博士后研究员，Robert Horvitz 与 Sydey Brenner 和 John Sulston 一同，于 2002 年获得诺贝尔奖。
在 Horvitz 的实验室里，他们研究了仅有 1mm 长的秀丽隐杆线虫（学名：Caenorhabditis elegans，C. elegans）。尽管体型小，但这种线虫拥有许多特殊的细胞类型，比如在更大、更复杂的动物有的神经和肌肉细胞。这一特点，使其成为研究多细胞生物体组织发育和成熟的常用模型。
Ambros 和 Ruvkun 致力于研究控制不同遗传程序激活时间、以确保各种细胞类型在正确的时间发育的基因。他们研究了两种突变蠕虫 lin-4 和 lin-14，它们在发育过程中基因程序的激活时间上表现出缺陷，希望能识别突变基因、了解它们的功能。
Ambros 此前曾表明，lin-4 基因似乎能对 lin-14 基因进行负向调节，但机制尚不清楚。Ambros 和 Ruvkun 便着手图案锁这些突变及其潜在关系。
（A）C. elegans 是用于了解不同细胞类型发育过程的常用生物模型。（B）Ambros 和 Ruvkun 研究了 lin-4 和 lin-14 突变。Ambros 曾表示 lin-4 基因似乎能对 lin-14 基因进行负向调节。（C）Ambros 发现，lin-4 基因编码了一种微小的 RNA，即 microRNA，它不编码蛋白质。Ruvkun 克隆了 lin-14 基因，两位科学家意识到 lin-4 mcroRNA 序列与 lin-14 mRNA中的互补序列相匹配。
博士后研究之后，Victor Ambros 在他新建立的哈佛大学实验室中分析了 lin-4 突变体。系统的绘图方法使基因的克隆成为可能，并引起了一个意想不到的发现。lin-4 基因产生了一种异常短小的 RNA 分子，并不包含蛋白质生产所需的编码序列。这令人惊讶的结果表明，lin-4 产生的小 RNA 可能负责抑制 lin-14 的表达。它们是如何工作的？
同时，Gary Ruvkun 在他新成立的马萨诸塞州总医院和哈佛医学院实验室研究 lin-14 基因的调控。与当时已知的基因调控机制不同，Ruvkun 展示了 lin-4 并不是通过抑制 lin-14 的 mRNA 生产来调控，而是在基因表达的后期通过关闭蛋白质生产来实现的。
实验还揭示了 lin-14 mRNA 中一个必要片段，用于 lin-4 的抑制。两位诺贝尔奖得主比较了各自的发现，取得了突破性进展。短的 lin-4 序列与 lin-14 mRNA 关键片段中的互补序列匹配。Ambros 和 Ruvkun 进一步实验表明，lin-4 microRNA 通过结合其 mRNA 中的互补序列来关闭 lin-14，阻止 lin-14 蛋白的产生。
这一新型基因调控原理是由一种先前未知的 RNA 类型——microRNA 介导的！结果于 1993 年在 Cell 杂志的两篇文章中发表。
结果发表之初，科学界的沉默震耳欲聋。尽管结果引人注目，但这种不寻常的基因调控机制被认为是秀丽隐杆线虫（C. elegans）的特例，可能与人类和其他更复杂的动物无关。
直到 2000 年，这种看法开始发生了变化。当时，Ruvkun 的研究小组发表了另一个由 let-7 基因编码的 microRNA 发现。与 lin-4 不同，let-7 基因高度保守，广泛存在于动物界。该文章引发了学界的极大兴趣，随后几年内识别出了数百种不同的 microRNA。
如今，我们知道人体中有超过一千个不同的 microRNA 基因，microRNA 的基因调控在多细胞生物中是普遍存在的。
Ruvkun 克隆了 let-7，这是第二个编码 microRNA 的基因。该基因在进化中保持保守，而如今我们知道了 microRNA 调控在多细胞生物中是普遍的。
除了绘制新的 microRNA 分布图外，多个研究小组的实验阐明了 microRNA 是如何产生，并传递到其调控的 mRNA 互补靶序列的。microRNA 的结合会导致蛋白质合成的抑制或 mRNA 的降解。有趣的是，单个 microRNA 可以调节许多不同基因的表达，而单个基因也可以被多个 microRNA 调节，从而协调和精细调节整个基因网络。
植物和动物的细胞机制不仅用于生产功能性 microRNA，还用于产生其他小 RNA 分子，例如用来保护植物免受病毒感染。Andrew Z. Fire 和 Craig C. Mello 于 2006 年获得诺贝尔奖，他们描述了 RNA 干扰的过程，即通过向细胞中添加双链 RNA 使特定的 mRNA 分子失活。
具有深刻生理意义的微小 RNA
microRNA 的基因调控最早由 Ambros 和 Ruvkun 揭示，已经存在了数亿年。这一机制使得日益复杂的生物体得以进化。遗传研究表明，没有 microRNA，细胞和组织的正常发育是不可实现的。microRNA 的异常调控可能导致癌症，且在人体中发现了编码 microRNA 的基因突变，这些突变引起了先天性听力损失、眼部和骨骼疾病等状况。生产 microRNA 所需的一种蛋白质突变会导致 DICER1 综合症，这是一种罕见但严重的综合症，与多种器官和组织的癌症相关。
Ambros 和 Ruvkun 在秀丽隐杆线虫（C.elegans）中的开创性发现是出乎意料的，揭示了基因调控的一个新维度，对所有复杂生命形式至关重要。
微 RNA 的开创性发现是出乎意料的，揭示了基因调控的新维度。
编译：云也、z_popeye、肯德羊
策划：肯德羊 | 监制：carollero
發表評論 取消回复