北京时间 8 月 30 日,2024 年欧洲心脏病学年会(ESC 2024)在英国伦敦盛大开幕,大会首日,高潮迭起,在备受瞩目的 HOTLINE 1 专场中,来自英国伦敦大学学院(UCL)的 Marianna Fontana 教授公布了 HELIOS-B 研究最新结果。

研究结果显示,在针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)患者的治疗中,Vutrisiran 显著改善了其死亡率、心血管事件和疾病进展标志物。丁香园心血管时间特将内容汇总如下,以飨读者。

图 1:英国伦敦大学学院(UCL)的 Marianna Fontana 教授公布研究结果(来自讲者幻灯)

RNAi 疗法 Vutrisiran:重燃 ATTR-CM 治疗希望

ATTR(转甲状腺素蛋白淀粉样变性)是一种进行性、致命的疾病,其核心在于错误折叠的转甲状腺素蛋白(TTR)在体内多个部位异常积聚,形成淀粉样蛋白沉积,通常会损及心脏,从而引发 ATTR-CM。

Marianna Fontana 教授对此指出,这一疾病过程不仅侵蚀着患者的心脏功能,还伴随着心律失常的频发,严重削弱了患者的日常功能与生活品质,同时加剧了住院需求并降低了生存率。尽管近年来其诊疗领域取得了显著进展,但 ATTR-CM 的高致死率和持续恶化特性依然不容忽视,临床迫切需要更为有效的治疗手段。

HELIOS-B 临床试验正是基于这一迫切需求而展开,它关注于一种创新的 RNA 干扰(RNAi)药物——Vutrisiran,旨在评估其在 ATTR-CM 患者中的治疗潜力。Vutrisiran 通过其独特的 RNAi 机制,精准地抑制 TTR 的生成,进而减少循环中 TTR 的水平,有望从源头上遏制 ATTR 的病理进程。

值得一提的是,这款药物在治疗 ATTR 多发性神经病方面已展现出积极效果,并获得了相应批准,这为其在 ATTR-CM 治疗中的应用提供了强有力的支持。HELIOS-B研究特别针对当前已接受有效治疗方案的ATTR-CM患者群体,探索通过定期(每季度一次)皮下注射Vutrisiran在该患者群体中的疗效与安全性。

HELIOS-B:针对 ATTR-CM 患者随机双盲试验,

揭秘 Vutrisiran 的疗效与安全性

这是一项针对 ATTR-CM(遗传性或野生型)患者的随机双盲试验(如图 2),这些患者均经超声心动图确诊患有心脏淀粉样变性,并确认体内存在 ATTR 淀粉样蛋白沉积。

试验中,患者按照 1:1 的比例被随机分配,分别接受每 3 个月一次的 Vutrisiran(25 mg)皮下注射或安慰剂治疗,持续 36 个月。值得注意的是,对于基线已在使用疾病稳定剂氯苯唑酸(Tafamilidis)的患者,入组后可继续使用。

HELIOS-B 重点关注治疗对患者生存质量及心血管健康的长期影响,这通过主要终点——双盲期(第 33 至 36 个月)内的全因死亡率与心血管事件复合指标来衡量,该评估覆盖了总体人群和单药治疗人群(基线时没有服用氯苯唑酸的患者)。

此外,研究还设定了一系列次要终点(即从基线到第 30 个月期间的变化),包括身体功能(6 分钟步行测试,6-MWT)、生活质量、(堪萨斯城心肌病问卷,KCCQ 总评分)和纽约心脏协会(NYHA)心功能分级。同时,为了进一步验证药物的安全性与长期疗效,试验还关注了患者的 42 个月内的全因死亡率。

Marianna Fontana 教授强调,HELIOS-B 试验的入选与排除标准严格,如排除了 NYHA 分级 IV 级心衰、PND 评分 ≥ 2 的患者,及既往接受过 TTR 降低治疗的患者,从而避免了这些因素对试验结果的潜在干扰。在双盲期结束后,所有患者均有机会进入开放期延长试验,继续接受 Vutrisiran 治疗,这为观察药物的长期效果和安全性提供了宝贵的机会。

图 2:研究设计(来自讲者幻灯)

Vutrisiran 疗效佳:复合风险降低 28%

该试验总共从 26 个国家的 87 家中心招募了 655 例患者。患者群体的中位年龄为 76.5 岁,且绝大多数(92.5%)为男性。其中,超过 3/4(77.6%)的患者患有 NYHA 2 级心力衰竭,40% 的患者在基线时已接受氯苯唑酸治疗。

Marianna Fontana 教授在解读研究结果时指出,在总体患者中,Vutrisiran 使全因死亡与心血管事件的复合风险降低了 28%(HR = 0.72,95% CI: 0.56~0.93,P = 0.01);在单药治疗患者中,Vutrisiran 使主要终点风险降低了 33%(HR = 0.67;95%CI 0.49~0.93,P = 0.016)(如图 3)。

与安慰剂相比,Vutrisiran 在 42 个月内将总体患者的全因死亡率降低了 36%(HR = 0.64;95%CI 0.46~0.90;P = 0.01),在单药治疗患者中降低了 35%(HR = 0.65;95%CI 0.47~0.97;P = 0.045)。同时,Vutrisiran 在多个次要终点上均展现出优势,显著改善了身体功能、健康状况和生活质量(如图 3、4)。

深入分析显示,Vutrisiran 在所有预先指定的亚组患者中均带来了益处。尤其是在病情相对较轻的患者中(如年龄 < 75 岁、NT-proBNP < 2000 ng/L),其疗效更为显著,主要复合终点事件风险分别降低了 46% 和 48%,全因死亡率也分别降低了 45% 和 65%。(图 5)。

对于同时使用氯苯唑酸治疗的患者,加用Vutrisiran也带来了额外的治疗益处,主要终点事件风险降低了22%(HR=0.79,95% CI: 0.51-1.21),全因死亡率低了41%(HR=0.645,95% CI: 0.463-0.898),但在统计学上并没有显著差异。(如图 6)。

图 3:主要终点(复合指标)和次要终点(全因死亡率)

图 4:其他次要终点

图 5:全因死亡率和复发性心血管事件的复合终点

图 6:在氯苯唑酸的基础上提供更多益处的证据

Vutrisiran 安全且耐受,

预后生物标志物保持稳定

在安全性方面,Vutrisiran 同样表现出色。大多数不良事件为轻至中度,且其发生率(3.1%)与安慰剂组(4.0%)相当,显示出良好的耐受性。与安慰剂相比,Vutrisiran 组的心脏不良事件并未增加,甚至在某些情况下更低,这进一步增强了其作为治疗选择的信心(如图 7)。

值得一提的是,NT-proBNP 作为 ATTR-CM 患者死亡率的重要预后生物标志物,在 Vutrisiran 治疗期间保持了相对稳定的水平,这一趋势在总体患者及单药治疗患者中均保持一致(如图 8)。

图 7:安全性终点

图 8:与安慰剂相比,Vutrisiran 对 NT-proBNP 水平的影响相对稳定

最后,Marianna Fontana 教授总结道,在 HELIOS-B 试验中,Vutrisiran 显著降低 ATTR-CM 患者全因死亡率和心血管事件,改善疾病进展相关的标志物水平(NT-proBNP)且具有可接受的安全性,有望成为新诊断或接受稳定治疗进展的 ATTR-CM 患者的标准疗法。

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