上个月,辉瑞的血友病基因疗法 Durveqtix 获得欧盟委员会有条件批准,而在此之前,这款药已于今年 4 月获 FDA 批准上市。

对于 B 型血友病患者来说,这种一次性基因治疗无疑是具有极大吸引力的——仅需一次,就能让绝大多数患者恢复正常生活。

但伴随着期待,质疑声也络绎不绝,原因很简单——价格太高了。

一支能买上海江景房,疗效究竟如何?

根据辉瑞公开的信息,Durveqtix 预计每剂次价格为 350 万美元(约合人民币 2493 万元),追平了此前获批的另一款 B 型血友病基因治疗药物 Hemgenix。

目前,在全球已公开的「全球十大最贵药物」中,Durveqtix 与 Hemgenix 并列第二,仅次于定价 425 万美元(约合人民币 3028 万元)的全球最贵药 Lenmeldy。

此前全球最贵药 Lenmeldy 获批官网公告

Durveqtix 凭什么这么贵?这要从这款药的机制说起。

Durveqtix 是一种使用腺相关病毒(AAV)载体制作的基因疗法,它在腺相关病毒 Rh74 变异株中导入了含有全长凝血因子 IX 的质粒,这些改造过的 AAV 进入人体,就会很快「感染」负责分泌凝血因子的肝细胞,从而增加体内凝血因子 IX 的合成,纠正 B 型血友病患者凝血因子 IX 不足的问题。

在该药的 III 期临床研究中,共有 102 名患者接受了治疗,其中 59 名患者完成了为期 6 个月的随访。经过单次治疗和数月的恢复期后,患者的年平均出血事件数相比采用凝血因子替代治疗时降低了 71%,使用凝血因子治疗的比例也大幅降低;临床试验中有 64% 的患者在治疗后从未发生出血事件。

在安全性方面,仅有 6 例患者在接受 Durveqtix 治疗后出现抗质粒抗体,重新恢复凝血因子治疗,不过,在接受皮质类固醇治疗后,大部分患者已再次停用凝血因子,Durveqtix 治疗依然有效。

基因疗法,为何屡次刷新「全球最贵」

实际上,Durveqtix 所引发的价格争议,在此前获批的不少细胞基因疗法中都曾出现过。在目前公开的「全球十大最贵药物」榜单中,细胞基因疗法包揽前五。

基因疗法这个领域,为何频出「百万美元宝贝」?

首先,在现有商业化疗法中,基因疗法的研发成本名列前茅。基因治疗涉及在体外构建载体、动物试验评估载体效果、I 期临床研究评估载体效果和安全性、II/III 期研究充分评估疗效等环节,各种研发工具价格同样昂贵,这使得企业的试错成本极高。

以榜单排名第六、目前最畅销的基因疗法之一 Zolgensma 为例,该药的价格为每剂次 210 万美元(约合人民币 1495 万元),但根据研发药企诺华披露,其针对 Zolgensma 研发的总投入达到了 94 亿美元(约合人民币 669 亿元),而通常来说化学药物的研发成本大多为数亿美元。

而这样高额投入在基因治疗领域并不少见。2023 年一篇论文对细胞疗法和基因疗法的研发成本进行了估算,结果发现,一款细胞疗法/基因疗法药物的临床试验阶段平均耗费 19.43 亿美元(约合人民币 138 亿元),而适用人群可能只有几百甚至几十个患者。

因此,研发企业往往会对基因疗法进行更高定价,以平摊利润和研发利用。

其次,基因疗法多为「一次性治疗」,绝大多数患者在治疗后能起到明显的症状改善乃至于疾病痊愈,虽然单次基因治疗的价格昂贵,从长远的角度来看,基因疗法的花费可能比终生使用传统疗法还要便宜。

以 Durveqtix 为例,虽然价格高达 350 万美元,但 B 型血友病患者每年在美国接受凝血因子治疗的费用可高达 110 万美元,如果基因疗法能让患者摆脱凝血因子治疗,那么这笔帐在治疗三年后就可以「回本」。

掌声与争议并存,有的药已悄然退市

定价有了,这些动辄上百万美元的疗法,究竟好卖吗?

实际上,绝大多数细基因疗法的收入来源,不在于患者,而在于保险。

例如在一些国家,符合适应症的患者的基因治疗费用可以部分或全部由医保报销,药企也会在全球范围通过慈善机构开展赠药计划等。此外,部分药企还和保险公司达成了分期付款或按疗效付款的协议,在按疗效付款协议中,保险公司可以根据疗效来逐渐支付费用,且如果治疗失败,药企将部分或全部退还治疗费用。

而在销售结果上,「全球十大最贵药物」中排名第七的基因疗法 Zolgensma 就是一个较为理想的案例。

尽管研发成本极高,定价也并不便宜,但 Zolgensma 在一众罕见病中选择了较为常见的一条赛道——脊髓性肌萎缩。

同时,这款药在临床试验阶段展现出了相当不错的疗效:用药后 24 个月时 100% 患者可以脱离气管插管生存,75% 的患者可以不靠辅助坐至少 30 秒,这些效果在未治疗的患者中几乎不可能发生。

种种光环加持下,Zolgensma 上市后第一季度销售额就达到了 1.6 亿美元,2021 年销售额高达 13.51 亿美元,2022 年销售额进一步上涨到 13.7 亿美元,甚至比同样治疗脊髓性肌萎缩的口服药物利司扑兰(2022 年销售额 11.73 亿美元)更高。

Zolgensma 已获国家药监局药品评审中心临床试验默示许可。

但不是每一款基因疗法都有这样的「好运」。

如「全球十大最贵药物」排名第五第六的 Skysona 和 Zynteglo,公司年报显示,其 2023 年销量分别为 1670 万美元(约合人民币 1.19 亿元)和 1240 万美元(约合人民币 8828 万元)。

目前,这两款疗法也因「企业战略问题」相继撤出欧洲市场。

再如排名第四、用于治疗杜氏肌营养不良的基因治疗产品 Elevidys,在获得 FDA 加速批准后,曾引起了包括 Nature等各大医学媒体的对疗效的质疑。

多数报道认为,Elevidys 疗效轻微且适用患者非常少,因此很难盈利。不过,研发企业的坚持最终证明了 Elevidys 潜力——根据两项临床研究的结果,Elevidys 获得 FDA 批准大幅扩展适应症,从原来的仅限于 4~5 岁具有行走能力的儿童,扩展为 4 岁及以上的儿童(无论是否有行走能力)。

目前,Elevidys 销售额在 2023 年也达到了 2 亿美元(约合人民币 14.2 亿元),在基因治疗产品中也称得上「热卖」。

截至目前,Durveqtix 获批后,「全球十大最贵药」榜单中,前 7 席已全部被细胞基因疗法包揽。在这个机遇与挑战并存的赛道上,榜单的再次更新,或许很快就能来到。

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