顛覆認知！病毒感染竟會導致阿爾茨海默病？Science 最新發文

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本文作者：云也

本周，全球近 8000 名研究者正齐聚美国费城，开着全球规模最大的阿尔茨海默病研讨会 [1]。

然而与此同时，在仅仅几公里之外，另外 80 名研究者，正坐在一起讨论着一个颠覆认知的观点：

感染，也能导致阿尔茨海默病 [2]。

颠覆认知：阿尔茨海默病，可能是因为感染？

在 Science 的报道中，哈佛大学神经科学家 William Eimer 表示：「仅仅是举办这次会议，就是阿尔茨海默病领域的重大转折点。」

很长一段时间我们认为，阿尔茨海默病（AD）属于退行性疾病，也管它叫「老年痴呆」。

这个疾病如此常见，如此耳熟能详，但事实上，它的发病机制，至今还都是假说。

根据当前定义，AD 以进行性加重的认知和行为障碍为临床特征，以脑内 Aβ 沉积和 tau 蛋白过度磷酸化为特征性病理表现。目前比较公认的 AD 发病机制认为，Aβ 的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，可诱导 tau 蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经元死亡等一系列病理过程。[3]

AD 各阶段，Aβ、tau 蛋白为重要生物标志物图源：文献 4

也就是说，Aβ 是目前的主流学说的核心，也是这两年新上市药物的作用靶点。

1960 年，发现老龄患者脑中 Aβ 蛋白斑块沉积（俗称「老人斑」）。1991 年科学家又探明了 Aβ 的产生过程，自此提出了随着年龄增长， Aβ 过度沉积，可能导致 AD 的猜想。

此后，随着大量研究取得成果，相比之前简单地将 AD 当做退行性疾病「老年痴呆」，当前临床公认的影响因素已经拓宽了许多，包括生活方式、多种共病、教育等多个维度。

图源：文献 5

但这场会议上这 80 名学者呈现的证据却在告诉我们，得 AD 不一定是因为基因不好、生活习惯不好、因为你老了，还有另一种可能——

因为你感染过一些病原体。

William 在会上报告了自己团队努力多年的颠覆性研究成果：感染，不仅与 Aβ 有关，还会激活 tau 蛋白（研究暂未发表，仅在会上分享结果）。

图源：文献 2

2016 年，William 与其导师 Robert Moir 就发现了关键线索，他们在小鼠和蠕虫模型上进行的先期研究发现，Aβ 其实有抵御感染的作用 [6]。

2 年后，他们进一步提供了更为直接的证据，当感染单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）时，Aβ 会聚集，这再次表明该蛋白可能是对感染保护性反应的体现 [7]。

这些病毒、细菌可能致病，甚至还有直接人传人的？

会上，几十位研究者分享了各自的研究成果。这些结果或许颠覆了很多人的认知，原来这么多种病原体的感染，都可能与 AD 有关。

首先是细菌。例如牙龈卟啉单胞菌，一种口腔厌氧菌，是公认的慢性牙周炎「关键病原体」，也是预防和治疗牙周病的主要目标 [8]。2019 年，有研究团队发现，当这种细菌反复作用于小鼠的牙龈时，似乎能够触发其脑部出现 AD 的病理变化，包括最标志性的 Aβ 过度沉积 [9]。

接着我们看看病毒：一年后，又有团队发现，HSV-1 能够在模拟人类脑组织的 3D 干细胞衍生组织培养中，引发类似 AD 的变化 [10]。

图源：文献 10

前述提到的 William 团队也证实了当人的神经元细胞暴露于 HSV-1 时，tau 蛋白可能会聚集来对抗感染——而 HSV-1，就是最经常引起口腔单纯疱疹的病毒，据 WHO 估计，全球有 37 亿 50 岁以下的人感染，比例高达 67% [11]！

同样，真菌也没有放过我们。贝勒医学院免疫学家 David Corry 及其团队在小鼠模型试验中试图阐明白色念珠菌进入大脑，和机体对其产生反应的机制。在感染白色念珠菌后的 6 个月他们发现，小鼠出现焦虑、记忆障碍、大脑萎缩等典型 AD 症状 [12]。

他们也在进行另一项研究，希望详细描述行为变化，阐明白色念珠菌是如何侵入并影响人类脑组织。

除了这些有机制研究结果的，还有众多病原体在 AD 患者脑中出现的频率远高于健康人，其中就包括肺炎衣原体。也就是说，甚至连得个肺炎，都和 AD 有关。

更有甚者，AD 出现过「传染」。今年年初，Nature Medicine 发表的一篇论文发现 Aβ 可能有传染风险 [13]。

图源：文献 13

英国国家朊病毒诊所相继发现了 8 例患者，诊断明确指向 AD，但既非家族性也非散发性，发病年龄太早了，而且还出现了额外的神经系统特征。

排除患者体内直接生成 Aβ 沉积的可能性后，研究团队发现因为生长激素缺乏，他们小时候都接受过相同的治疗——人尸体垂体源性生长激素（c-hGH）补充治疗（曾导致朊病毒传播，1959～1985 年英国至少有 1848 名患者接受该治疗）。

在随后对于患者使用激素的具体批次的溯源和分析中，研究团队在这些生长激素制剂中发现大量的 Aβ 。也就是说，是这种治疗把 Aβ 从尸体带到了这 8 名患者身上，导致 AD。