神奇的雙水楊酸，除瞭解熱鎮痛，還可改善糖尿病神經病變？

糖尿病神经病变是 1 型糖尿病最为常见的慢性并发症，常见类型为糖尿病周围神经病变（DPN）和心血管自主神经病变（CAN），其目前针对糖尿病神经病变的发病机制治疗包括营养神经、抗氧化应激、抑制醛糖还原酶活性、改善微循环等，但是各种疗法的效果并不确切。

在第 84 届美国糖尿病协会（ADA）年会上，来自密歇根大学的 Lynn Ang 教授进行了题为「Targeting Inflammation with Salsalate in Type 1 Diabetes Neuropathy（TINSAL-T1DN Trial）」 的报告，介绍了 NFκB 阻滞剂双水杨酸（水杨酰水杨酸）对 1 型糖尿病（T1D）合并糖尿病周围神经病变（DPN）患者的有效性结果。

研究背景

糖尿病神经病变是糖尿病最为常见的慢性并发症，在 1 型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM）患者中，若病程超过 25 年，有高达 35% 的患者会发展为 DPN。同样，在 2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）患者中，若病程超过 10 年，这一比例更是升至 50%。DPN 是糖尿病足溃疡的重要危险因素，也是跌倒及骨折的重要原因之一，且可导致失眠、抑郁，严重影响患者的生活质量。

糖尿病神经病变的病因和发病机制尚未完全阐明，目前认为主要与高血糖、脂代谢紊乱以及胰岛素信号通路异常所导致的一系列病理生理变化相关。此外，研究发现慢性炎症和 NFkB 途径是 DPN 的重要发病机制。

因此，研究者提出假设，以特定的炎症途径为靶点可阻止或逆转糖尿病神经病变的进展，并开展研究进行验证。

研究方法

本研究一项为期 12 个月的 2/3 期随机双盲临床试验，纳入 55 例患有轻到中度 DPN 的 1 型糖尿病患者，比较每天服用 3 克双水杨酸与安慰剂治疗 DPN 的安全性与疗效。

研究的主要终点是 12 个月时大腿远端表皮内神经纤维密度（IENFD）的变化，次要终点包括小腿远端 IENFD、神经传导速度和 CAN（标准化心血管自主神经反射测试、心率变异性）评估结果。

研究结果

受试者平均年龄 51 ± 12 岁，基线糖化血红蛋白 8.4 ± 1.7%，病程 29 ± 14 年。其他基线时的人口学和临床特征见下表：

图 1 受试者基线人口学和临床特征

治疗 12 个月后，使用双水杨酸与使用安慰剂的受试者大腿远端 IENFD 无显著差别。

图 2 基线和 12 个月时受试者的主要结果

然而，在几个次要终点中发现了积极的趋势：使用双水杨酸的受试者的腓肠神经波幅（15% vs. -10%；p = 0.058）、腓肠神经传导速度（9% vs. -4%；p = 0.16）、以及 CAN 相关的检查结果（连续 RR 间期的差值均方根 34% vs. 7%，呼气/吸气比 6% vs. -1%，30：15 比值 19% vs. -5%）（p > 0.058）在数值上均优于使用安慰剂者，但差异无统计学意义。

在校正了年龄、性别、糖尿病病程、糖化血红蛋白、体质指数（BMI）、小腿远端和大腿远端的基础 IENFD 后，使用双水杨酸后，腓肠神经波幅显著改善（31%；p = 0.031）。

图 3 调整后各组间 DPN 结果指标变化

研究结论

在此项小型 T1D 队列中，在 12 个月时，双水杨酸治疗并没有改善 T1D 周围神经病变患者的大腿远端的 IENFD。但在多变量模型中观察到双水杨酸组腓肠神经波幅有所改善，且其他次要结果具有改善趋势，表明双水杨酸作为 T1D 患者神经病变病因治疗药物的潜力，需要进行更大规模的试验以验证其疗效。

丁香园内分泌时间邀请到上海交通大学附属第一人民医院彭永德教授、顾丽萍博士，对研究内容进行点评。

点评内容

DPN 是糖尿病最常见的并发症之一，DPN 会给患者带来感觉异常，大大影响患者心理健康、睡眠不足和生活质量下降，同时随着疾病进展会出现运动神经的异常，增加跌倒骨折的风险，DPN 也是糖尿病足的重要组成部分，大大增加了截肢风险。

目前 DPN 确切的发病机制尚不明了，研究显示与代谢紊乱导致神经缺血缺氧、氧化应激、神经营养因子缺乏、慢性炎症、多元醇通路活性异常增加、NFkB 途径等机制有关。

既往研究显示双水杨酸的阻断促炎性趋化因子和细胞因子方面非常有效，且安全性高。本届 ADA，进一步评估双水杨酸是否在 1 型糖尿病 DPN 患者中是否有效。55 例患有轻到中度 DPN 的 1 型糖尿病患者，分别给予水杨酸和安慰剂治疗，观察 12 个月。双水杨酸治疗并没有改善 T1D 周围神经病变患者的大腿远端的 IENFD，但对腓肠神经波幅有所改善。

以上结论提示双水杨酸可能对 T1D 患者 DPN 有改善作用，但是本次研究样本量较少，期待更大规模的试验以验证其疗效，同时也期待进一步研究双水杨酸是否对 T2D 患者 DPN 是否有同样作用，为 DPN 治疗药物的开发增添更多证据。