小细胞肺癌（SCLC）是一种高侵袭性的肺癌，分为局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC），其中 LS-SCLC 约占三分之一。尽管 LS-SCLC 患者最初对化疗和放疗有应答，但最终仍会复发并且快速进展。LS-SCLC 预后较差，仅 15%-30% 的患者在确诊后可活过五年，临床亟需新型治疗手段。
5 月 31 日至 6 月 4 日，2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥盛大召开。在本次年会上，III 期 ADRIATIC 研究[1]公布了其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双终点主要研究结果，度伐利尤单抗在 LS-SCLC 中首战告捷，并再次证实了度伐利尤单抗在 SCLC 领域中的显著疗效。
「丁香园」特邀 ADRIATIC 研究中国主要研究者吉林省肿瘤医院程颖教授，解读本次 ADRIATIC 研究的最新数据及其临床价值。
一锤定音，度伐利尤单抗是全球首个在 LS-SCLC III 期研究中实现生存获益的免疫疗法
ADRIATIC 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的 III 期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗联合 / 不联合 tremelimumab 在同步放化疗（cCRT）后未进展的 LS-SCLC 患者中的巩固疗效和安全性。
研究共纳入 730 例 I-III 期 LS-SCLC（I / II期无法手术）、世界卫生组织体能状态评分为 0 分或 1 分、且在完成 cCRT 后未出现进展的患者，随机接受度伐利尤单抗 1500 mg（D）、度伐利尤单抗1500 mg + tremelimumab 75 mg（D + T）或安慰剂（PBO）治疗，直至研究者确定疾病发生进展或出现不可耐受的毒性，或最长治疗24个月。根据此次 ASCO 大会公布的数据，该研究具有如下亮点：
无惧考验，预设 OS、PFS 双终点
ADRIATIC 研究采用双重主要终点设计 —— D vs PBO 的 OS 及 PFS [盲态独立评审委员会（BICR）根据 RECIST v1.1 标准评估]。从统计学角度上来看，III 期临床研究一般整体 α 值仅为 0.05（双侧），采用双终点研究设计意味着每个终点初始分配的 α 值会更小，因此每个终点达标的难度大幅升高，对研究也提出了更多要求和挑战。
作为 LS-SCLC 领域全球首个 III 期免疫疗法临床研究，ADRIATIC 研究双终点的研究设计充分体现了研究者对度伐利尤单抗治疗获益的信心。
图 1. ADRIATIC 研究设计
图 2. ADRIATIC 研究数据分析方法
不负众望，OS、PFS 分别较对照组延长 22.5 个月和 7.4 个月
截至 2024 年 1 月 15 日，OS 和 PFS 的中位随访时间分别为 37.2（0.1 - 60.9）和 27.6（0.0 - 55.8）个月。D 组的中位 OS 长达 55.9 个月（37.3 - NE），显著优于 PBO 组的 33.4 个月（25.5 - 39.9），HR = 0.73（95%CI 0.57 - 0.93），P = 0.0104。两组的 24 个月及 36 个月 OS 率分别为 68.0% vs 58.5%、56.5% vs 47.6%。
图 3. ADRIATIC 研究 OS 结果
此外，D 组的中位 PFS 长达 16.6 个月（10.2 - 28.2），显著优于 PBO 组的 9.2 个月（7.4 - 12.9），HR = 0.76（95%CI 0.61 - 0.95），P = 0.0161。两组的 18 个月及 24 个月 PFS 率分别为 48.8% vs 36.1%、46.2% vs 34.2%。
图 4. ADRIATIC 研究 PFS 结果
一直以来，OS 是临床医生和患者共同关注的临床研究金标准，对 LS-SCLC 患者而言，象征着延缓肿瘤进展、改善生存质量的 PFS 也同样值得关注。ADRIATIC 研究一举为患者带来了令人振奋的 OS、PFS 双重获益，为 LS-SCLC 患者的高质量长生存点燃新希望。
不同关键亚组，一致治疗获益
亚组分析显示，无论患者临床分期如何、既往放射治疗频率如何以及是否接受过预防性颅脑照射等，度伐利尤单抗均可带来一致的 OS 和 PFS 获益。
图 5. ADRIATIC 研究 OS 亚组分析结果
图 6. ADRIATIC 研究 PFS 亚组分析结果
安全性可控，为患者长期治疗保驾护航
安全性方面，D 组与 PBO 组的最高 3/4 级所有原因引起的不良事件（AEs）发生率分别为 24.4% 和 24.2%；AEs 导致停药或死亡的患者比例分别为 16.4% vs 10.6%、2.7% vs 1.9%。此外，D 组和 PBO 组中任何级别的肺炎 / 放射性肺炎发生率分别为 38.2% 和 30.2%（最高 3/4 级为 3.1% 和 2.6% ）。
总体而言，此次公布的 ADRIATIC 研究结果表明，相较于安慰剂，度伐利尤单抗用于 cCRT 后无疾病进展的 LS-SCLC 患者可带来双重主要终点 OS 和 PFS 在统计学和临床意义两方面的显著改善。该研究的积极结果代表着免疫疗法在 LS-SCLC 领域的强势破局，度伐利尤单抗也由此成为首个且目前唯一在 LS-SCLC 的全球 III 期临床研究中展示出生存获益的免疫疗法，不仅为 cCRT 后未出现疾病进展的 LS-SCLC 患者的巩固治疗增添了全新的治疗手段，更为后续免疫治疗在 LS-SCLC 领域的探索注入了一剂「强心针」。未来期待 LS-SCLC 领域能够传来更多好消息，丰富患者治疗选择。
从广泛到局限，从 NSCLC 到 SCLC，度伐利尤单抗全面布局、多点开花
一直以来，SCLC 治疗进展非常缓慢，化疗时代 SCLC 患者的中位生存时间仅为 8-10 个月[2]，并且易出现复发耐药，耐药后的治疗选择十分有限。
PD-1/PD-L1 抑制剂问世后，以免疫治疗为基础的联合方案在 SCLC 领域展开多番探索。但探索之路并不顺利，KEYNOTE-604 研究[3]和 CheckMate 451研究[4]相继失利，未能显著改善患者 OS。直到 CASPIAN[5] 等研究取得成功，PD-1/PD-L1 抑制剂在 ES-SCLC 的一线治疗标准地位得到确立，横亘在 SCLC 患者面前 30 余年的「生存瓶颈」首次被打破。
凭借 CASPIAN 研究，度伐利尤单抗已在美国、欧盟、中国等国家获批用于治疗 ES-SCLC。随着 ES-SCLC 的治疗现状得到改善，研究者们也开始着眼于推动免疫治疗在 LS-SCLC 领域的探索。
基于度伐利尤单抗此前在 CASPIAN 研究中的良好获益，ADRIATIC 研究应运而生，随着此次 ADRIATIC 研究实现双重终点全面获益，将有望推动度伐利尤单抗获批 LS-SCLC 适应证，为更广泛 SCLC 人群带来更长生存。
在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，度伐利尤单抗亦硕果累累：
2017年，著名的 PACIFIC[6] 研究首次证实了在同步放化疗中加入度伐利尤单抗巩固治疗可显著提高不可切除 III 期 NSCLC 患者的 5 年 OS 率，延长 PFS 和 OS，改写了不可切除 III 期 NSCLC 患者的治疗格局。
采用「新辅助免疫+手术+辅助免疫」围术期治疗模式的 AEGEAN 研究[7]为度伐利尤单抗在 II-IIIB 期手术可切除的 NSCLC 患者中的应用奠定了基础。
II 期 ATLANTIC 研究[8]的长期随访结果则证实了度伐利尤单抗三线及以上治疗晚期 NSCLC 患者疗效确切，为驱动基因阳性患者的治疗提供了新思路。
随着以上研究结果的陆续公布，度伐利尤单抗成为可手术、不可手术 III 期及晚期 NSCLC 患者的重要治疗选择。路漫漫其修远兮，吾将上下而求索，未来期待度伐利尤单抗在肺癌领域继续取得更多更高级别循证医学证据，进一步拓宽治疗获益人群，为肺癌患者创造更多生命新希望。
专家点评
SCLC 的发病率约占肺癌的 15%~20%，侵袭性强，恶性程度高，是一类预后极差的难治性肿瘤。SCLC 易发生远处转移，初诊时仅约三分之一的患者处于局限期。
对于局限期 SCLC，除了少数患者（T1-2N0M0）有手术机会外，绝大部分患者治疗以放化疗为主，含铂双药化疗联合放疗是 LS-SCLC 的标准治疗，患者的中位生存期在 30 个月左右，超过一半的患者在 2 年内疾病复发，5 年生存率在 29% ~ 34%。
LS-SCLC 的治疗进展非常缓慢，30 余年治疗模式没有变化，研究主要集中在放疗剂量和分割模式方面的探索，但并未显著改善 LS-SCLC 患者的生存状态。因此，对于 LS-SCLC 仍存在巨大未被满足的临床需求，亟需探索更加有效的治疗策略来改善患者生存获益。
近年来随着免疫治疗药物在肿瘤领域的开发应用，也为 SCLC 患者带来了希望，以阿替利珠单抗、度伐利尤单抗为代表的 PD-L1 抑制剂联合化疗率先在 ES-SCLC 中实现了历史性突破，斯鲁利单抗全球首次证实了 PD-1 抑制剂在 ES-SCLC 的疗效，阿得贝利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗等研究进一步夯实了免疫治疗在 ES-SCLC 的重要地位。免疫治疗在 ES-SCLC 实现了全面开花，越来越多的研究焦点关注到 LS-SCLC，既往临床研究表明，放疗与免疫治疗协同作用可显著提高抗肿瘤疗效，在不可切除局晚期 NSCLC 领域，同步放化疗后给予度伐利尤单抗巩固治疗显著提高了 PFS 和 OS 。
ADRIATIC 研究是全球首个免疫治疗在 LS-SCLC 公布研究结果的 III 期研究，该研究达到了双主要终点 PFS 和 OS，LS-SCLC 在同步放化疗后给予度伐利尤单抗巩固治疗，显著延长了 PFS 和 OS，改善患者生存质量，助力 LS-SCLC 患者长期生存。ADRIATIC 研究填补了近三十年来 LS-SCLC 治疗史的空白，极大地改善了 LS-SCLC 患者的生存现状，将建立 LS-SCLC 新的治疗标准，开启 LS-SCLC 免疫治疗新时代，成为 SCLC 治疗史上的里程碑事件。
目前针对 LS-SCLC 仍有多种治疗模式和创新药物正在探索中。与 ADRIATIC 研究采用相同免疫巩固治疗的研究还有舒格利单抗、特瑞普利单抗联合或不联合 Tifcemalimab 巩固治疗的 2 项 3 期研究。而从诱导治疗时免疫治疗就介入的研究也成为又一个重要的探索方向。
阿得贝利单抗联合同步放化疗治疗 LS-SCLC 的随机对照研究 3 期，研究设计为阿得贝利单抗与第一周期化疗同步给予，胸部放疗在第三周期开始介入，对照组为安慰剂联合同步放化疗，研究分为安全导入和随机对照两部分。导入部分的主要终点为安全性。随机对照部分的主要终点为 OS。在今年的 ELCC 上我们公布了这项研究安全性导入部分的结果，一共纳入 28 例患者，最常见的毒性为血液学毒性，治疗相关的肺炎的发生率为 14.3%，均为 2 级，没有不可预期的毒性，中位的 PFS 达到 17.9 个月，2 年的 OS 率为 64.3%，提示从诱导治疗开始免疫治疗介入是安全性可行的，同时也看出初步的疗效。目前随机对照部分已经完成入组。另外，斯鲁利单抗也开展了一项从诱导治疗开始治疗局限期 SCLC 的国际多中心的III期研究。
除了这种单一 PD-L1 或者 PD-1 抑制剂联合同步放化疗治疗 LS-SCLC 的研究外，鉴于 PD-1/PD-L1 抑制剂联合 PARP 抑制剂具有协同作用，也开展了一项帕博利珠单抗联合同步放化疗后给予帕博利珠单抗 ± 奥拉帕利巩固维持治疗的 III 期研究。随着免疫新药Tarlatamab（DLL3/CD3 双抗）在复发 SCLC 获得良好的疗效，同时也具有可控的安全性，研究者也开始探究 Tarlatamab 在 LS-SCLC 的治疗价值，开展了一项在同步放化疗后未进展的 LS-SCLC 患者中采用 Tarlatamab 进行巩固治疗的III期研究。这些研究未来有望为 LS-SCLC 患者带来更多的治疗选择。
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