舒沃替尼治療 EGFR exon20ins NSCLC 患者的療效與生物標志物研究結果｜ASCO 2024

引言

EGFR 外显子 20 插入突变（EGFR exon20ins）占所有 EGFR 突变的 4%～12%。新开发的舒沃替尼是一款口服、不可逆的、针对多种 EGFR 突变亚型的高选择性 EGFR 抑制剂。舒沃替尼针对经治的 EGFR exon20ins 突变型 NSCLC 的「悟空（WU-KONG）」系列研究正在进行，部分结果将在 2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。

「丁香园肿瘤时间」特整理两项 WU-KONG 系列研究的相关内容，以飨读者。

Abstract 8513

Title：A multinational pivotal study of sunvozertinib in platinum pretreated non- small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations: Primary analysis of WU-KONG1 study

标题：一项探索舒沃替尼治疗含铂化疗失败的 EGFR 20 号外显子插入突变非小细胞肺癌的国际多中心关键研究：WU-KONG1 研究的初步分析结果

讲者：中国国立台湾大学肿瘤中心医院 杨志新（James Chih-Hsin Yang）教授

研究背景

一项在多国开展的关键研究 WU-KONG1（NCT03974022）正在进行中，旨在评估舒沃替尼（Sunvozertinib，DZD9008）对经治的 EGFR exon20ins NSCLC 患者的治疗效果。我们在此报告研究的主要结果。

研究方法

WU-KONG1 研究的 B 部分是一项在多国开展的 2 期关键研究，旨在评估 200 mg 和 300 mg 两种剂量水平的舒沃替尼在铂类药物治疗后的 EGFR exon20ins NSCLC 患者中的疗效。

符合条件的患者按 1:1 的比例随机分配，每天一次接受 200 mg 或 300 mg 的舒沃替尼治疗，直到达到停药标准。随机分组根据基线脑转移情况和既往系统性抗癌治疗方案数分层。

主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）（根据 RECIST v1.1），关键次要终点包括 IRC 评估的缓解持续时间（DoR）。

研究结果

截至 2024 年 1 月 4 日，共 184 例患者被随机分配接受 200 mg 或 300 mg 舒沃替尼治疗。符合预设疗效分析标准的患者被纳入主要分析。96.0% 的患者基线时有转移，60.7% 的患者 ECOG PS 评分为 1，23.7% 的患者基线时有脑转移。所有患者既往均接受过针对晚期 NSCLC 的铂类化疗，43.4% 和 13.3% 既往接受过肿瘤免疫治疗或埃万妥单抗（Amivantamab）治疗。

根据 IRC 评估，最佳 ORR 为 54.3%（41.0% 已确认和 5.8% 待确认）。2.9% 的患者达到了经证实的完全缓解（CR）。疾病控制率（DCR）为 90.8%。主要终点达到预设目标，有统计学显著性。

观察基线脑转移、不同人口统计学特征和 EGFR exon20ins 亚型患者的肿瘤反应，应答者的中位随访时间为 5.5 个月，应答持续时间尚未达到，74.6% 的应答者仍有应答。随访 6 个月左右，PFS 数据尚不成熟。

安全性结果与之前在其他临床研究中报告的结果相似，最常见的药物相关治疗不良事件为腹泻、皮疹和肌酸磷酸激酶（CPK）升高。大多数治疗不良事件为 CTCAE 1 级或 2 级。

研究结论

在 WU-KONG1 研究的初步分析中，舒沃替尼在铂类经治的 EGFR exon20ins NSCLC 患者中表现出良好的抗肿瘤疗效，且安全性可耐受。更新后的数据将在会议上公布。

Abstract 8563

Title：Plasma ctDNA biomarker study in patients with non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutation treated with sunvozertinib

标题：接受舒沃替尼治疗的 EGFR exon20ins NSCLC 患者的血浆 ctDNA 生物标志物研究

讲者：北京协和医院 王孟昭教授

研究背景

关于 EGFR exon20ins 的 NSCLC 的生物标志物研究报道有限。舒沃替尼是一种口服、强效、不可逆、选择性 EGFR-TKI，已在中国获得有条件批准，用于EGFR exon20ins 突变 NSCLC 患者二线及以上的治疗。我们通过荟萃分析 WU-KONG 系列研究的大样本数据，报告了 EGFR exon20ins 的生物标志物分析结果。

研究方法

我们从基线时开始收集 ctDNA 样本直至疾病进展（PD）；采用下一代测序评估基线时血浆 ctDNA 的 EGFR exon20ins 水平，并通过分析基线和 PD 后的血浆 ctDNA 基因突变情况确定舒沃替尼潜在耐药机制；采用微滴数字 PCR 动态检测治疗期间 EGFR exon20ins 的水平。我们还分析了基线时 EGFR exon20ins 水平与疾病特征之间的关系以及舒沃替尼的抗肿瘤活性；此外，还进行了体内外实验以探索克服舒沃替尼耐药的潜在途径。

研究结果

共有 121 名患者被纳入这项生物标志物分析，其中有 81 名（66.9%）在基线血浆 ctDNA 中检测到 EGFR exon20ins。可检测到的 EGFR exon20ins 与远处转移的数量呈正相关。此外，较高的 EGFR exon20ins 丰度与更多的转移部位和脑转移呈正相关。

血浆 ctDNA 中 EGFR exon20ins 阴性的患者在接受舒沃替尼治疗后获得了更高的 ORR（68.0% vs. 45.8%）和更长的中位无进展生存期（PFS）（7.4 个月 vs. 5.5 个月）。

在基线可检测到 EGFR exon20ins 的患者中，大多数患者的突变等位基因随着治疗时间的推移而减少（12/14，85.7%），EGFR exon20ins 的清除最早发生在治疗一周后。

在疾病进展的患者中，18 例患者中有 12 例（66.7%）在 PD 时 EGFR exon20ins 持续存在，其中 3 例同时获得 EGFR C797S 突变。此外，还检测到 EGFR G724S 等 EGFR 下游信号通路的遗传改变。克服对舒沃替尼耐药的探索性研究表明，选择性 JAK1 抑制剂戈利昔替尼（Golidocitinib）与化疗联合可能是一种潜在的方法。

研究结论

本研究表明，血浆 ctDNA 中 EGFR exon20ins 阳性与疾病晚期特征相关。舒沃替尼可有效清除血浆 ctDNA 中的 EGFR exon20ins，证实其对 EGFR 通路具有直接作用。舒沃替尼耐药可通过 EGFR 依赖和 EGFR 非依赖机制实现。

整理：任中华；编辑：lsh

题图：丁香园创意团队