引言
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。其中非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的组织学亚型，占比约 85%。人表皮生长因子受体（EGFR）基因突变作为 NSCLC 最常见的驱动基因之一，在亚洲人群中的发生率高达 51.4%[1]。
近年来，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）在 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 中取得突破性进展，带领 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者进入靶向治疗时代，一跃成为 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者的一线标准治疗。尤其是以奥希替尼为代表的三代 EGFR-TKIs 不仅一线治疗疗效显著优于一/二代 EGFR-TKIs，而且可以克服一/二代 EGFR-TKIs 的耐药突变，甚至在脑转移患者中也有较好的控制率。
尽管三代 EGFR-TKIs 显示出更好的有效性，但奥希替尼并非对所有 EGFR 突变患者都有效，同时在治疗过程中也依然面临着耐药问题。无论是在一线治疗疾病控制方面，还是针对脑膜转移疾病方面，疗效仍有待提高。未来的探索方向倾向于基于三代 EGFR-TKIs 的联合治疗模式。
作为全球最富盛名的肿瘤学术会议之一，2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于今年 5 月 31 日 ～ 6 月 1 日在美国芝加哥召开。日前，大会已公布部分研究的摘要。
「丁香园肿瘤时间」特整理三项 EGFR 突变晚期 NSCLC 领域值得关注的重磅研究，涉及两项埃万妥单抗联合拉泽替尼的研究以及一项奥希替尼联合立体定向消融放疗（SABR）的研究。
Abstract 8516
Title：Amivantamab plus lazertinib in atypical EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from CHRYSALIS-2
标题：埃万妥单抗（Amivantamab）联合拉泽替尼（Lazertinib）治疗 EGFR 非经典突变晚期非小细胞肺癌：CHRYSALIS-2 研究结果
讲者：韩国首尔延世大学医学院延世癌症中心肿瘤内科 Byoung Chul Cho 教授
研究背景
阿法替尼是唯一获批用于除 20 号外显子插入（Ex20ins）外的 EGFR 非经典突变（如 S768I，L861Q，G719X）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 EGFR-TKI。一项回顾性研究纳入 38 名未经 TKI 治疗的患者，其中 27 名患者阿法替尼治疗有效，中位缓解持续时间（mDoR）为 11.1 个月，中位无进展生存期（mPFS）为 10.7 个月[2]。
埃万妥单抗是一种作用于 EGFR 和 c-Met 双靶点的双特异性抗体；拉泽替尼（Lazertinib）是一种具有强大的血脑屏障穿透能力的第三代 EGFR-TKI，对脑转移病灶有较好的控制率。这个组合被用于治疗 EGFR 非经典突变 NSCLC 患者。
研究方法
CHRYSALIS-2 研究（NCT04077463）的队列 C 纳入 EGFR 非经典突变（除外 Ex20ins）的初治/经过 ≤2 线治疗（可能包括 1 种一代或二代 EGFR-TKI）的患者。Ex19del 或 L858R 突变被排除。埃万妥单抗前 4 周每周一次静脉注射（1050 mg，超过 80 kg 的患者 1400 mg），后改为 2 周一次。拉泽替尼每日 240 mg 口服。由研究者根据 RECIST v1.1 判断缓解情况。
研究结果
截至 2023 年 12 月 4 日，105 例患者接受联合治疗，中位随访时间为 13.8 个月（范围 0.1-30.2 个月）。患者中位年龄为 64 岁，50% 为女性，68% 为亚洲人，35% 基线时有中枢神经系统侵犯。最常见的突变是 G719X（54%）、L861Q（24%）和 S768I（22%）。
总体患者客观缓解率（ORR）为 51%（95%CI：41-61）。初治亚组（n = 49）的 ORR 为 55%（95%CI：40-69）， mDoR 不可估计（NE；95%CI：9.9-NE)， mPFS 为 19.5 个月（95%CI：11.0-NE）。在获得缓解的患者中，78%（21/27）的患者 DoR ≥ 6 个月。G719（n = 13）、L861（n = 8）和 S768（n = 2）单独突变患者的 ORR 分别为 54%、63% 和 100%。复合非典型突变患者（n = 17）的 ORR 为 41%，所有 7 名应答者 DoR 均 ≥ 6 个月。
先前接受过阿法替尼治疗的患者（n = 40）ORR 为 45%（95%CI：29-62）， mDoR 为 8.9 个月（95%CI：2.8-NE）， mPFS 为 5.7 个月（95%CI：4.2-10.7）。在 18 名对治疗有反应的患者中，56% 的患者 DoR ≥ 6 个月。
最常见的不良事件（AE）主要是 EGFR 和 MET 相关的毒性，多数为 1-2 级。9% 的患者因治疗相关不良事件而停止联合治疗。静脉血栓栓塞发生率为 30%（31/105），其中 71%（22/31）发生在治疗的前 4 个月。绝大多数患者 （97%）在首次静脉血栓栓塞时未使用抗凝治疗。肺炎/间质性肺病的发生率为 6%。
生物标志物分析正在进行中，最新的结果将在会议时公布。
研究结论
在针对 EGFR 非经典突变的晚期 NSCLC 的最大单队列前瞻性研究中，埃万妥单抗联合拉泽替尼在初治或经阿法替尼治疗有疾病进展的患者中显示出具有临床意义和持久的抗肿瘤活性。
Abstract 8517
Title：A phase 2 study of amivantamab plus lazertinib in patients with EGFR-mutant lung cancer and active central nervous system disease
标题：埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗 EGFR 突变肺癌和活动性中枢神经系统疾病患者的 II 期研究
讲者：美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心 Helena Alexandra Yu 教授
研究背景
中枢神经系统（CNS）是肺癌最常见的转移部位，包括脑转移和软脑膜疾病，特别是 EGFR 突变型 NSCLC 的脑转移风险更高，5 年累积发生率高达 71%[3]。伴 CNS 转移的肺癌患者总体生存预后较差，尤其是伴脑膜转移的患者。既往多项回顾性研究显示，早期仅接受化疗或全脑放疗的 NSCLC 脑膜转移患者的中位总生存期（OS）仅 3.0～4.3 个月[4,5]。
近年来，三代 EGFR-TKIs 如奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼在控制脑转移方面均显示出较好的疗效[6]。如 FLAURA 研究中奥希替尼一线治疗 EGFR 突变型 NSCLC 脑转移患者的中位无进展生存期（PFS）显著优于第一代 EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）（19.1 个月 vs 10.9 个月）[7]。
然而，在目前的临床试验中，通常将伴有活动性脑转移或软脑膜疾病的 EGFR 突变型 NSCLC 患者排除在外。因此，未来需进一步积极探索三代 EGFR-TKI 的联合治疗方案对伴 CNS 转移患者的有效性。
拉泽替尼（Lazertinib）作为第三代 EGFR-TKI，具有强大的血脑屏障穿透能力，对脑转移病灶有较好的控制率；埃万妥单抗（Amivantamab）是一种作用于 EGFR 和 c-Met 双靶点的双特异性抗体，能够同时阻断 EGFR 和 MET 促癌细胞生长信号，在克服耐药方面具有一定疗效。早期研究显示，埃万妥单抗联合拉泽替尼对奥希替尼经治或含铂化疗后进展的 EGFR 突变型肺癌患者显示出全身抗肿瘤活性。
因此，本研究旨在进一步评估埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗在伴活动性 CNS 转移的 EGFR 突变型 NSCLC 患者中的疗效和安全性。
研究方法
该研究分为 2 个队列：①进展性或新发脑转移患者（BrM）；②软脑膜疾病患者（LM）。每个队列纳入 20 例患者，其中脑脊液（CSF）评估阳性（细胞学或循环肿瘤细胞 CTC）者归为软脑膜疾病队列。所有 EGFR 外显子 19 del/L858R/非典型突变的患者均既往使用过奥希替尼，所有 EGFR 外显子 20 插入突变患者均曾接受过化疗。入组患者接受标准剂量的埃万妥单抗和拉泽替尼 240 mg/日治疗，主要研究终点是基于 RECIST v1.1 标准评估的全身客观缓解率（ORR）和基于 RANO-BM or LM 标准评估的 CNS ORR。同时针对治疗前肿瘤、血液和脑脊液样本进行靶向 DNA 测序和游离细胞 RNA（cfRNA）测序。
研究结果
该研究 BrM 组纳入 20 例，LM 组 22 例。中位年龄 55 岁（31～80 岁），69% 的患者为女性，40% 为 EGFR L858R 突变（n = 17）， 40% 为 del19 突变（n = 17）， 12% 为 ex20ins（n = 5）， 8% 为非典型 EGFR 突变（n = 3）。所有入组患者的既往治疗中位数为 2（1～7）。除 ex20ins 患者外，所有患者既往均接受过奥希替尼治疗，55% 的患者接受过化疗。
在有效性方面，埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗 BrM 和 LM 组的全身肿瘤 ORR 分别为 30%、32%；针对颅内转移灶的 ORR 为 40%、23%。其中，14 例 LM 患者（64%）脑脊液 CTC 比例呈现降低，7 例患者（32%）神经系统症状得以改善。
表 1：研究结果
在安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是皮疹（71%）、输液相关反应（59%）、阴道炎（43%）、疲劳（40%）、水肿（40%）、黏膜炎（33%）和恶心（33%）；其中 ≥3 级 TRAEs 是输液相关反应（7%）、血栓栓塞事件（5%）、AST/ALT 升高（5%）和皮疹（5%）。3 例患者（7%）因 TRAEs 终止治疗。
届时也将公布全身肿瘤、血浆、脑脊液样本以及 ctDNA 和 cfRNA 动态的基因组数据。
研究结论
该研究是首个成功评估埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗伴活动性 CNC 转移的 EGFR 突变型 NSCLC 有效性的研究，初步显示出该联合方案在控制 CNS 转移方面具有临床获益。
Abstract 8518
Title：Safety and efficacy of osimertinib plus consolidative stereotactic ablative radiation (SABR) in advanced EGFR mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from a multi-center phase II trial
标题：奥希替尼联合巩固性立体定向消融放疗（SABR）治疗晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）的安全性和疗效：一项多中心 II 期研究的结果
讲者：美国德克萨斯大学西南医学中心 Sawsan Rashdan 教授
研究背景
EGFR-TKIs 是 NSCLC 患者最常用也是最有效的靶向药物之一，取得了惊人的疗效。然而一线 EGFR-TKIs 治疗后 1～2 年内通常会发生获得性耐药导致肿瘤进展，即使是三代 EGFR-TKI 奥希替尼，耐药也不可避免，目前奥希替尼的中位 PFS 为 18.9 个月，中位 OS 为 38.6 个月。
近年来，越来越多的数据显示，立体定向消融放疗（SABR）在寡转移性疾病（包括肺、肝、脊柱和肾上腺）中的治疗作用愈发重要，SABR 能够实现较高的局部控制率。对于奥希替尼治疗后发生寡进展的 EGFR 突变型晚期 NSCLC 患者，局部消融治疗可获得显著的生存获益。那么，对于奥希替尼治疗后残留病变，SABR 是否能延长疾病控制时间目前尚不清楚。
该研究旨在探索奥希替尼治疗达到最佳应答（肿瘤负荷最小）时，给予巩固性 SABR 是否可以延缓所有残留病灶的控制时间，甚至改善总生存期。
研究方法
该研究是一项多中心单臂 II 期研究。入组标准为：EGFR 突变型（外显子 19 或 21）晚期 NSCLC 患者，对转移数量、部位或大小无特殊要求；ECOG 0～2；既往未接受过 EGFR-TKIs 或免疫检查点抑制剂治疗；也没有间质性肺病病史。
治疗方案为：在奥希替尼治疗 8 周达病情稳定或部分缓解后，针对残留病灶给予 SABR 治疗，随后继续使用奥希替尼直至疾病进展或不耐受；在后续的肿瘤进展中，如果认为临床可行和适当，患者可以接受进一步的 SABR 并继续使用奥希替尼。主要研究终点是 PFS，次要终点包括奥希替尼持续时间、毒性和 OS。
研究结果
本研究共纳入 43 例患者，其中 32 例女性，11 例男性，所有患者均使用奥希替尼治疗。其中 29 例（67%）接受了 SABR。未给予 SABR 的原因包括肿瘤反应不足（9%）、残留病灶不足（19%）和其他原因（5%）。
中位随访时间为 35.7 个月，42 例可评估患者的中位 PFS 为 32.6 个月，中位 OS 为 45.7 个月。奥希替尼的中位持续时间为 31.5 个月。
在毒性方面，≥3 级毒性事件各发生 1 例（2%）：放射部位疼痛、甲亢、肝酶升高、疲劳、低钠血症、腹泻和肺炎。
研究结论
与单独使用奥希替尼的历史数据相比，奥希替尼联合 SABR 似乎带来了 PFS 和 OS 双重获益，该联合治疗策略可能为改善晚期 EGFR 突变型 NSCLC 患者提供一种有效且实用的治疗方案。
整理：黄玉庭；编辑：lsh
题图：丁香园创意团队
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