近日，在第 76 届美国神经病学学会年会（AAN 2024）上，Clio Rubinos 博士进行了关于难治性和超难治性癫痫持续状态（Refractory and Super Refractory Status Epilepticus）治疗方法的主题汇报。
一
首先复习一下难治性、超难治性癫痫持续状态的概念
难治性癫痫持续状态（RSE）：尽管使用了至少两种种类和剂量均适宜的肠外抗发作药物，包括苯二氮卓类药物，但仍持续存在的 SE。该诊断不需要特定的发作持续时间限定。持续时间超过7天的SE称为长时间 RSE。
超难治性癫痫持续状态（SRSE）：在麻醉药物（如咪达唑仑、异丙酚、苯巴比妥、硫喷妥钠、氯胺酮和其他在麻醉剂量下使用的药物）开始使用后持续至少 24 小时，在用药时 SE 仍无法终止发作；或在药物减停后癫痫复发、需要再次开始麻醉治疗。
不同时期癫痫持续状态的治疗策略【REF 1】
由上图可见，有关癫痫持续状态的一线与二线治疗已有诸多证据报道，而对于 SE 的三线治疗目前仍缺乏相关证据支持。
二
癫痫持续状态的三线治疗：麻醉药物的应用
目前癫痫持续状态的国际治疗指南建议立即使用苯二氮卓类药物（劳拉西泮、咪达唑仑等）作为一线抗癫痫药物，持续发作者再给予非麻醉二线抗癫痫药物，发作仍难以控制者进一步给予麻醉药物诱导治疗性人工昏迷（therapeutic coma）来终止发作。
关于诱导治疗性昏迷作为第三线治疗的方案，神经重症监护学会（2012）提出：
难治性癫痫持续状态使用麻醉剂需要持续脑电监测，治疗目标是脑电图（cEEG）结果呈现痫性活动终止或爆发抑制模式。
麻醉诱导治疗性昏迷的最佳持续时间尚不清楚，可常规维持 24-48 h 电惊厥控制（electrographic seizure control），随后逐渐停用持续输注的 ASMs。
美国癫痫学会（2016）提出：
对于癫痫持续状态第三阶段（即进入 SE 后 40-60 min）尚无明确证据指导治疗意见。
治疗方法包括：重复二线治疗或达到麻醉剂量的硫喷妥钠、咪达唑仑、苯巴比妥或异丙酚（均需要采用连续 cEEG 监测）；
需要三盲、随机对照试验来比较肠外麻醉和非麻醉 ASMs 治疗 CRSE 的有效性。
►1.国外常用于难治性癫痫持续状态的麻醉药概述：
许多类似药物的机制多为作用于 GABAA 受体或 NMDA 受体，需注意麻醉药物的副作用，如苯巴比妥的药物清除时间长，丙泊酚使用时需检查乳酸水平，咪达唑仑长时间用药会导致药物蓄积，氯胺酮可能引起呼吸刺激和代谢性酸中毒。值得注意的是，苯巴比妥还会导致体温过低，从而降低药物代谢酶的活性，导致药物清除时间的延长。
►2.RSE 的麻醉药物相关研究【REF 2】：
一线用药多考虑丙泊酚或咪达唑仑；
苯巴比妥更倾向于用于 SRSE；
持续脑电图（cEEG）监测对于评估治疗反应至关重要；
2010 年以后发表的文献中 cEEG 监测率较高。
我们拥有的大多数数据都是 2a/2b 类证据：无论使用何种麻醉剂，实现对 EEG 背景（如爆发或完全抑制）的抑制、并及时启动治疗，将为即刻和长期的癫痫发作管理提供最为有益的帮助。
►3.麻醉药物用于 RSE 治疗效果与长期管理的研究：
麻醉药物在参与 RSE 治疗的维持及撤药过程中可出现突破性癫痫发作（Breakthrough seizures）和撤退性癫痫发作（Withdrawal seizures）。其中突破性癫痫发作指 RSE 患者在麻醉药物输注期间仍出现临床发作或脑电图提示的痫性发作；撤退性发作则指已得到控制的 RSE 患者在麻醉药物减药撤药过程中再次出现临床或脑电图上的痫性发作。目前有两项系统性回顾研究就这两个指标评估了常用麻醉药物（丙泊酚、咪达唑仑、苯巴比妥）对 RSE 的治疗效果。
在 2002 年的研究中提示，苯巴比妥对于突破性癫痫发作效果更优。但值得注意的是，应用苯巴比妥的患者中接受持续脑电检测的比例（27%）明显低于应用咪达唑仑的患者（80%），这可能导致了癫痫发作监测的遗漏以及结果的偏差（REF 3-4）。在 2024 年的最新研究中则指出几种麻醉药物对 RSE 的治疗效果相仿。
►4.麻醉药物使用可能引起的并发症及死亡风险：
麻醉药物常伴有低血压的风险。有两篇系统性回顾均显示苯巴比妥诱发低血压的风险要显著高于另外两类麻醉药物。死亡率方面，2002 年的研究显示三种药物无差别，但最新研究提示丙泊酚治疗的 RSE 患者有更低的死亡率。但该研究也指出一项潜在的偏差，即死亡患者的 RSE 病因多是急性脑损伤而不是慢性癫痫，而丙泊酚多应用于已患有癫痫的 RSE 患者，这可能与其较低的死亡风险有关。
►5.麻醉药物诱导治疗性人工昏迷的维持时间及其临床转归：
麻醉药物诱导治疗性昏迷（Therapeutic Coma）持续时间与机械通气时间常和患者的总住院时间延长以及癫痫再次发作风险的增加相关，而与出院时的神经功能障碍、死亡率、住院期间并发症等并不相关。此外，在麻醉药物治疗的初始阶段，较高的昏迷诱导剂量与较高的生存率、较少的在院期间并发症，患者获得更长效的癫痫发作控制，以及出院时具有更好的神经功能检查结果相关（REF 5）。
►6.最佳的麻醉药物的个体化选择：
6.1.丙泊酚
需要考虑丙泊酚的安全性，因为它可以引起丙泊酚输注综合征。丙泊酚输注综合征：代谢性酸中毒，横纹肌溶解，心脏骤停。在长时间（＞ 48 小时）使用高剂量（＞80 mcg/kg/min）时需谨慎。
6.2.咪达唑仑
咪达唑仑由于不含溶剂丙二醇，导致低血压的可能性较低，在特定的临床情况下可优先使用。其缺点是存在快速抗药反应，且在 ICU 长期中使用会导致苏醒延迟。
6.3.苯巴比妥
可能比咪达唑仑具有更高的急性控制 RSE 的成功率，但可能有更多的不良反应：如低血压、低钾血症、免疫抑制、麻痹性肠梗阻、心脏毒性、肝功能障碍和丙二醇毒性。
6.4.氯胺酮（在国外的研究中值得注意和早期应用的药物）
氯胺酮是一种 NMDA 受体拮抗剂，且可通过调节一些细胞因子以减轻炎症反应。氯胺酮最好与 GABA 能药物联合，并在早期应用。在药物副反应方面，它的拟交感神经作用可导致高血压，但无心血管抑制，且氯胺酮不会升高颅内压。【ref 6-11】
三
罕见的 SE 类型：NORSE 和 FIRES
►1.概念
新发难治性癫痫持续状态（NORSE）
NORSE 是一种对于临床表现的的诊断而非特异性诊断，患者先前未患有癫痫及相关神经系统疾病、且无明确急性或活动性的结构、毒性或代谢方面病因。
热性感染相关癫痫综合征（febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES）
FIRES 属于 NORSE 的一个亚类。患者存在前驱的热性感染，发热开始于难治性癫痫持续状态发作前 2 周至 24 小时之间。无年龄界限：可以是婴儿，儿童或成人，各年龄患者均可诊断。
►2.免疫治疗【ref 12】
NORSE 和 FIRES 通过常规治疗很少能控制癫痫发作，需要在 72 小时内启动免疫治疗。
推荐高剂量甲基强的松龙（1 g/天，持续 3-5 天）联合静脉注射免疫球蛋白（0.4 g/kg/天，持续 5 天）或血浆置换（5-7 次置换），然后使用利妥昔单抗治疗已证实或疑似抗体介导的脑炎。
一线治疗方案：
甲泼尼龙 20-30 mg/kg /天(最高可达 1g/天)，持续 3-5 天；
IVIG 2 mg/kg，持续 2-5 天或与甲泼尼龙合用；
血浆置换 3-5 次，隔日进行。
二线治疗方案：
疑似自身免疫性抗体相关。可使用利妥昔单抗：每周 375 mg/m2 体表面积，四次给药；
病因未明的隐源性疾病。可使用阿那白滞素（Anakinra，每日 2 次,每次 5 mg/kg）；或使用托珠单抗（8 mg/kg ,每月 1 次,连用 2 个周期以上）
►3.其他治疗方法【ref 13】
（1）生酮饮食：其抗惊厥作用可能归因于增加谷氨酰胺和 GABA 的合成。注意避免隐性碳水化合物的摄入。
（2）镁离子输注：抑制N-甲基- d-天冬氨酸（NMDA）受体。建议方案：初始剂量为 4 g，然后以 2-6 g/h 持续输注，目标镁离子血清水平为 3.5 mmol/L。目前临床应用证据有限。
（3）吡哆醇替代：产生 GABA 需要吡哆醇；高达 80 % 的苯巴比妥抵抗的癫痫持续状态（established or benzodiazepine-resistant status epilepticuse，eSE）患者存在吡哆醇缺乏；目前没有明确的给药剂量数据。
（4）免疫调节剂：① THE STATUS TRIAL(SAGE-547 辅助治疗在癫痫持续状态中的应用试验) ：四氢孕酮（Allopregnanolone）是一种 GABA 受体的正性变构调节剂。然而目前在癫痫持续状态的对照组和干预组之间并未发现终止癫痫发作效率的显著差异。② 癫痫持续状态的随机化治疗 (RAISE)：目前一项正在进行的研究评估IV ganaxolone（一种别孕烯醇酮类似物），在难治性癫痫持续状态患者中的作用。
（5）神经调控技术：① 电休克治疗（Electroconvulsive therapy）：其原理为可能刺激内源性 GABA 能通路的激活。② 经颅磁刺激与迷走神经刺激/深部脑刺激与经颅直流电刺激：目前应用数据仍较为有限。
（6）择期神经外科手术：当致痫灶较为明确时，可考虑外科手术。
（7）低温治疗/亚低温治疗：HYBERNATUS 多中心随机对照试验在 3 个月的功能性结果中未提示该疗法的益处；且由于低温环境降低了药物清除率，应当注意监测抗发作药物 ASM 的水平。
总体来说，关于 RSE 与 SRSE 的建议如下：
● 需要 EEG 指导用于 RSE 的麻醉药物的合理应用；
● 根据患者潜在的合并症选择麻醉用药方案，特别是氯胺酮的早期应用；
● 较短的持续时间、更深的治疗性昏迷往往提示 RSE 的治疗可能是有效的；
● 如果怀疑患者存在 NORSE 或 FIRES，应当 72 小时内启动免疫治疗；
● 积极考虑 SRSE 的替代疗法，不要轻易放弃治疗。
审核专家：
本文整理｜王沁玥
本文审核｜吴洵昳
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