本文作者：缇娜
一家医院的 10 个新生儿，突然同时手脚发黑，到底是什么回事？
2021 年，日本群马大学附属医院就发生了一起这样的事故：新生儿重症监护室（NICU）陆续有 6 名新生儿出现了紫绀（皮肤和黏膜颜色转为蓝紫色）症状，同一天，产科病房也有 4 名新生儿出现了紫绀。
医护人员迅速展开调查，结果证实 10 名新生儿集体患上了高铁血红蛋白血症，罪魁祸首竟然是冲泡奶粉的水。这一集体发病病例的调查报告发表于 NEJM。[1]
一夜之间，10 个新生儿出现紫绀
2021 年 10 月 19 日，医护人员在进行查房时，突然发现 NICU 有 6 个患儿出现了紫绀，同时产科病房 4 名新生儿也是如此。患儿均未出现呼吸过度或心动过速，吸氧也未改善其氧饱和度。
尽管紫绀是新生儿多种疾病的常见症状，但由于这些患儿并没有诱发紫绀的疾病，医护人员迅速开展了调查。
综合病史等因素，医生判断这些婴儿有罹患高铁血红蛋白血症的可能，随即一一测定了患儿们的血液高铁血红蛋白比值，结果证实 10 名患儿均患有高铁血红蛋白血症。其中病情最严重的患儿高铁血红蛋白比已达 43%，随时有进展至重症的可能。
10 名患儿（其中 3 名采用了亚甲蓝治疗）自确诊起高铁血红蛋白水平的变化情况
图源：参考资料 1
医护人员一方面给高铁血红蛋白水平持续升高的 3 名患儿予以亚甲蓝治疗，另一方面着手调查高铁血红蛋白血症的病因。经过仔细回顾患儿的病史和生活史，医生怀疑是空气和饮用水可能出现问题，但由于 NICU 和产科病房不在同一座建筑内，医生排除了空气的可能性，疑点就集中在饮用水上。
10 名患儿均在发病前饮用过采用医院饮用水配置的配方奶粉。此前，日本也发生过类似事故：1996 年北关东地区也报告了一例严重的新生儿紫绀病例，原因是家中用于配制婴儿配方奶瓶的井水中含有 36.2 mgN/L (以氮浓度计) 的亚硝酸盐。有文献显示，饮用水中的硝酸盐通常被认为是新生儿高铁血红蛋白血症的唯一来源。
因此，医院也将内部饮用水进行了硝酸盐和亚硝酸盐检测，结果显示饮用水中两种物质的含量均严重超标，其中亚硝酸盐含量高达 490 mgN/L，是饮用水安全标准限值的 10000 倍以上。[3]
那么，医院饮用水里为什么会出现亚硝酸盐？
医院将信息报告给了前桥市保健所，共同对医院内七个水龙头和水泵进行了分析，结果发现污染饮用水的硝酸盐和亚硝酸盐均来自于医院的空调系统。该院使用的是附近的井水，经过过滤后使用。医院用水管道旁边是空调系统的循环水，其中添加了大量的硝酸盐和亚硝酸盐作为防腐蚀剂。
在新生儿出现紫绀的前一天，隔离医院用水管道和空调循环水系统的阀门意外受损，空调循环水流入用水管道，导致新生儿服用含有污染物的水，患上高铁血红蛋白血症，继而出现紫绀。
群马大学附属医院供水系统 图源：网络截图
在切断供水系统并清洗空调管道系统和供水及热水管道系统后，供水和热水中不再检测到亚硝酸盐，9 小时后所有 10 名患者的高铁血红蛋白水平均恢复正常。
新生儿更易患病
高铁血红蛋白是血红蛋白的一种变异类型。由于其血红素铁以高铁（Fe3+）态（而非普通血红蛋白中的正铁（Fe2+）态）存在，因此得名。高铁血红蛋白中的高铁血红素不能与氧气结合，并且会影响其所在的血红蛋白四聚体中其余正常亚铁血红素对氧气的亲和力增加[10]，使血红蛋白氧解离曲线左移，进一步减少组织中氧气的输送。
由于这两点的影响，高铁血红蛋白可以导致等量血红蛋白输送氧气的数量减少，从而引起功能性贫血；也可能引起有氧细胞代谢减少，从而导致代谢性酸中毒、发绀和死亡等异质性疾病[11]。
在正常人体内，高铁血红蛋白的含量通常为 1～2%，而先天性疾病或药物/毒物等可以诱发人体高铁血红蛋白含量急剧增加。亚硝酸盐本身即可引起高铁血红蛋白血症，而硝酸盐则可在胃肠道中被细菌转化为亚硝酸盐，也会引起该疾病。
那么，患儿在出现紫绀时，该如何迅速锚定高铁血红蛋白血症？
一般来说，临床情况和病史也有助于判断高铁血红蛋白血症的验前概率，其中包括：既往有氧化药物或有毒化学物质暴露后发绀的病史；室内空气中的经皮氧饱和度 (SpO2 )较低，在 100% 氧气中徘徊在 85% 左右；深色或巧克力色的动脉血[14]，等等。
高铁血红蛋白血症患者的「巧克力色」动脉血
图源：参考资料 14
至于为什么成人没事，可能有以下几个原因：
1、新生儿的血容量低，但其血液中血红蛋白含量高于成年人，所以新生儿仅需更低的高铁血红蛋白比例即可出现症状；
2、新生儿胃内 pH 值较高，这一点有利于将硝酸盐转化为亚硝酸盐的细菌定植于胃部[6]；
3、新生儿的细胞色素 b5 还原酶活性是成年人的 50～60%[7]（该酶的生理作用是促进高铁血红蛋白转化为血红蛋白[8]），因此接触相同剂量硝酸盐和亚硝酸盐的情况下，新生儿更容易患病；
4、0～6 个月的儿童肝脏发育不成熟，导致细胞色素 P450 系统的蛋白合成和物质代谢作用不完全[9]。
致谢：本文经 复旦大学附属妇产科医院 主治医师 石礼锋 专业审核
【注】
复旦大学附属妇产科医院 主治医师 石礼锋 审核意见：
临床上由于高铁血红蛋白血症导致新生儿功能性低氧血症是一种罕见的疾病。新生儿因胎儿血红蛋白（HbF）的含量高，其 γ- 珠蛋白链的血红素部分对氧化的敏感性增加，所以新生儿对高铁血红蛋白血症的易感性增加。
氧分子通过电子转移与血红蛋白结合，在靠近血红蛋白的位置产生超氧离子，使得脱氧或含氧血红蛋白中血红素基团的 Fe2+ 氧化为 Fe3+，从而形成高铁血红蛋白，阻碍氧气释放。亚硝酸盐中毒时血红蛋白从亚铁状态加速氧化为氧化铁状态。新生儿的细胞色素 b5 还原酶活性是成年人的 50～60%（该酶的生理作用是促进高铁血红蛋白转化为血红蛋白），因此接触相同剂量硝酸盐和亚硝酸盐的情况下，新生儿更容易患病。
新生儿高铁血红蛋白血症临床表现轻重不一，其中青紫是最早出现且严重的临床症状，目前血气分析中高铁血红蛋白以百分比表示，但青紫由高铁血红蛋白的总量决定，通常认为超过 15g/L 的高铁血红蛋白可能引起青紫。（所有新生儿住院都要完善血气分析检查。可以看血气分析，里面有高铁血红蛋白这一项。）
目前关于新生儿获得性高铁血红蛋白血症的研究较少，该研究报告日本群马大学附属医院产房和新生儿 ICU 中的 10 例高铁血红蛋白血症新生儿，该医院的配方奶是用亚硝酸盐污染的自来水配制。3 例需要亚甲蓝治疗，所有 10 例均康复。已发现阀门故障导致了医院供暖系统中含防腐蚀剂的水进入普通供水系统。
应每年或每半年检测 1 次为婴儿和儿童准备配方奶和食品的水源，以确保硝酸盐水平 <10ppm>
综上所述，新生儿高铁血红蛋白血症是一种罕见病，且症状性高铁血红蛋白血症易被误诊、漏诊，无症状性高铁血红蛋白血症诊断更加困难。所以临床工作中，新生儿青紫发作的时候，血气分析中高铁血红蛋明显升高，诊断高铁血红蛋白血症时，要考虑一些获得性因素可能，例如亚硝酸盐中毒。
策划：yxtlavi | 监制：gyouza, carollero
题图来源：截图（非案例中新生儿）
参考资料：[1]Takahashi S, Ishige T, Takizawa T. Methemoglobinemia Outbreak in a Neonatal ICU and Maternity Ward. N Engl J Med. 2023;389(25):2395-2397. doi: 10.1056/NEJMc2308125
[2]田中淳子・堀米仁志・今井博則・森山伸子・齋藤久子・田島静子・中村了正・滝田齊 （1996） 井戸水が原因で高度のメトヘモグロビン血症を呈した1新生児例．小児科臨床．49: 1661-1665．
[3]群馬大学プレスリリース．群大病院北病棟からの上水系統の給水再開について（水質異常の原因と改善措置）．2021年12月16日．
[4]Richard AM, Diaz JH, Kaye AD. Reexamining the risks of drinking-water nitrates on public health. Ochsner J. 2014 Fall;14(3):392-8. PMID: 25249806; PMCID: PMC4171798.
[5]ASAMI Mariほか. Recent water quality incidents and a methemoglobinemia outbreak in infants due to inadequate plumbing of a university hospital''s private water supply. 保健医療科学= Journal of the National Institute of Public Health. 72(1):2023.2,p.31-42. https://ndlsearch.ndl.go.jp/books/R000000004-I032752571
[6]Ahmed KA, Kim K, Ricart K, et al. Potential role for age as a modulator of oral nitrate reductase activity. Nitric Oxide. 2021;108:1-7. doi: 10.1016/j.niox.2020.12.001
[7]Eng LI, Loo M, Fah FK. Diaphroase activity and variants in normal adults and newborns. Br J Haematol. 1972;23(4):419-25. doi: 10.1111/j.1365-2141.1972.tb07076.x
[8]Hackett CS, Strittmatter P. Covalent cross-linking of the active sites of vesicle-bound cytochrome b5 and NADH-cytochrome b5 reductase. J Biol Chem. 1984;259(5):3275-82.
[9]Richard AM, Diaz JH, Kaye AD. Reexamining the risks of drinking-water nitrates on public health. Ochsner J. 2014;14(3):392-8.
[10]Darling RC, Roughton FJW. The effect of methemoglobin on the equilibrium between oxygen and hemoglobin. Am J Physiol-Legacy Content, 1942, 137.1: 56-68.
[11]Padovano M, Aromatario M, D''Errico S, et al. Sodium Nitrite Intoxication and Death: Summarizing Evidence to Facilitate Diagnosis. Int J Environ Res Public Health. 2022;19(21):13996. doi: 10.3390/ijerph192113996
[12]Edwards RJ, Ujma J. Extreme methaemoglobinaemia secondary to recreational use of amyl nitrite. J Accid Emerg Med. 1995;12(2):138-42. doi: 10.1136/emj.12.2.138
[13]Kross BC, Ayebo AD, Fuortes LJ. Methemoglobinemia: nitrate toxicity in rural America. Am Fam Physician. 1992;46(1):183-8.
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[15]Rehman A, Shehadeh M, Khirfan D, et al. Severe acute haemolytic anaemia associated with severe methaemoglobinaemia in a G6PD-deficient man. BMJ Case Rep. 2018;2018:bcr2017223369. doi: 10.1136/bcr-2017-223369
[16]https://www.city.maebashi.gunma.jp/material/files/group/2/hodo20211022_5.pdf
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