本文作者：Origami
这是一个极其「诡异」的骨架标本。
和正常骨架不同，它不需要任何人为固定，就已经「浑然天成」，融为一体：密密麻麻的畸形骨质交错横生，将整个人体骨架全部连在一起，仿佛往一个人的身体里塞了两套骨骼。
特殊的骨架标本 图源：Wikipedia
在标本的展台下，有文字这样记录：
这具骨骼的主人在四岁时曾发生骨折，康复后，他的臀部和膝盖开始变得难以动弹。X 光发现，他的大腿肌肉上出现大量骨沉积物。
为了弄清楚这到底是什么病，他接受了多次组织活检，和前前后后 11 场手术来消除多余的异位骨骼组织。
但奇怪的事情出现了：每次手术后，切掉的部位又会重新长出更加坚硬和畸形的骨头，异位生长的骨头越切越多，越切越困难。
直到最后，他原本的骨骼和异位生长的骨质已经完全融在一起，只剩下眼睛、嘴唇和舌头可以运动。
他成了一个被「石化」的活雕像。
软组织内，骨头像树枝一样疯长
这是一种被叫做进行性骨化性肌炎（Fibrodysplasia Ossificans Progressiva，FOP）的遗传性结缔组织疾病。
以先天性大脚趾畸形和进行性异位骨化为特征，患者因为会全身骨化而变成不能动弹的「石雕」，平均寿命仅 40 岁，并且预后极差。
它还有一个更容易被理解的名字：「石化综合征」。
1692 年，这个疾病被医学界首次记载，从当时的描述里我们能看到初窥时的恐怖：「病人身体扭曲成枯树枝样，极度痛苦」。但当时有限的医术只是把这种疾病当作中毒或更玄学的诅咒，医生们对此束手无策。
背部扭曲的患者 图源：Wikipedia
医学界没有停止对疾病的探索。到了上个世纪初，主流医学界认为这是由骨骼沉积而导致的肌肉硬化，并将它描述为骨化性肌炎。
但直到 1970 年，医生才发现除肌肉以外的软组织（例如韧带）也会受到该疾病影响，「石化综合征」也因此被重新认识和更名。
目前，这个疾病在全世界已报道了 700 余例。在国内，同样的疾病虽然罕见但也有发生。
参考文献 1 图源：知网截图
一位 1 岁多的患儿因头部外伤导致了头颈部的血肿以及颈背部的广泛水肿，在接受对症治疗后，软组织水肿逐渐消失。数周过后，原来的水肿处开始出现了小结节状包块，但这些异常并没有引起家长和医生的重视。
3 年后，这名患儿颈部、双侧腋下、背部的硬包块越来越大，甚至已经出现了明显的肢体活动受限，家长这才带着孩子再次前往医院就诊。
当时检查显示，患儿全身多处软组织内，已经有大量呈树枝状延伸的不规则异位骨组织形成。
患儿因此被诊断为「石化综合征」。
CT 重建示背部多发条片状骨化影 参考文献 1
为什么骨头会「失控」？
尽管医学界对这个罕见病已经探索了四百多年，但病因至今仍未明确。即使是在基因层面上，现代医学也只能找到些许线索。
一种广受认同的猜想认为，进行性骨化性肌炎与骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）的过度表达有关。
BMP 本来的作用是参与胎儿的骨骼形成。当正常骨骼形成后，BMP 则会被机体「结构性优化」——通过抑制性蛋白使其失活失去效用。
但在 2006 年，医学家们发现，石化综合征患者体内的常染色体 2q 23-24 位点的 ACVR1 基因发生突变，导致 BMP 过度激活，从而引发了异常的骨质生成。
ACVR1 基因突变机制 参考文献 2
当正常人体出现小伤口时，身体会召集免疫细胞产生炎症反应清除坏死的组织，再产生新的纤维与血管来填补原来失去的那部分。但 BMP 的过度活化会让内皮细胞转化为间充质干细胞，间充质干细胞可分化为成骨细胞，进而形成骨组织。
在 BMP 的持续作用下，这些新生的骨组织还会与正常骨骼相互融合，将病人彻底「钉死」，动弹不得。
同时，患者不仅要忍受细小骨粒和不规则骨刺带来的剧痛，一旦出现肋骨和胸骨融合的情况，患者还可能死于因肺部无法扩张导致的各种呼吸系统并发症。
但疾病带来的伤害和折磨，还不止于此。
不能打针、不能活检、不能手术
由于极为罕见且症状复杂，石化综合征很难在早期诊断，误诊率高达八成。
在一些病例报告中记录，患者经常被误诊为恶性肿瘤、青少年侵袭性纤维瘤及骨纤维发育不良等疾病。
而这些基于这些错误诊断开展的治疗，往往成为了患者的噩梦。
一位名叫哈雷（Harry Raymond Eastlack）的患者就遭受了这样的噩梦。在上个世纪早期，由于不了解手术可能带来的负面影响，医生在确诊哈雷患有石化综合征后，依然给他进行了髋部手术。
然而，越治疗，病情越严重，越开刀，细细密密的骨架就长得越多、越快……当医生们意识到有创操作会加速哈雷的病情恶化时，早已经为时晚矣。
但残酷的治疗没有让哈雷变得绝望，当他知道自己无法被治愈时，反而选择主动配合有创性研究。
也正是这项研究，让医生证实了钙化的平滑肌、肌腱和韧带确实已成为成熟的骨骼。石化综合征患者不能开刀、不能活检、不能肌肉注射等治疗禁忌也被记录下来。
哈雷手术后的畸形异骨 图源：Wikipedia
在哈雷的晚年，他的肋骨已经完全骨化合并在了一起，严重的肺不张和支气管肺炎让他濒临死亡。
生命的最后时刻，哈雷留下遗嘱，将自己的遗体捐献制成骨骼标本——也就是文章开头的那一个。
哈雷的骨骼至今保留在美国费城医师学院的医学博物馆内，为这个罕见疾病的研究留下了宝贵的材料。正是因为他的奉献，医生们最终发现了石化综合征患者最典型的特征：「先天性拇指畸形」。
现在，这个症状已经成为了鉴别诊断石化综合征的重要依据。
双足踇趾外翻畸形 参考文献 1
一线生机
尽管石化综合征目前仍不能被治愈，但我们还在不断探索新的疗法。
一名叫维尼（Whitney Weldon）的美国女孩在 9 岁时第一次发病，那次，她的右臂整整扭转了 120 度。
高中时候维尼的后背 图源：网站截图
「我还记得第一次见到维尼时，她还是个活泼的孩子，但我只能眼睁睁看着她的左臂、右臂、肩膀、前胸慢慢冻结，只能靠轮椅活动。」
维尼的医师说，现在临床上的治疗方法是在疾病爆发后 24 小时内使用大剂量皮质类固醇，以减少炎症和组织肿胀。「但归根结底，这些治疗都只能帮助控制症状和缓解痛苦，却改变不了疾病的进展。」
治疗的希望似乎破灭了。
直到 2019 年，维尼收到了一封来自制药公司的邮件。她终于成功入组一种名为 Palovarotene 药物的临床 III 期实验。
维尼服用的实验药物 图源：网站截图
Palovarotene 是一种高度选择性的视黄酸受体 γ（RAR-γ）激动剂。在 2011 年，这个药物成功阻止了石化综合征模型小鼠的异位骨形成。2016 年的一项研究表明，在同样的小鼠模型中，它还能抑制自发性异位骨化，并保持肢体功能。
不到三年的时间，这个药物就获得了 FDA 批准的孤儿药资格、快速通道资格和突破性疗法认定。
用上 Palovarotene 后，维尼的感觉慢慢变得好了起来。尽管她的上肢仍然不能移动，但她说，发病时那种肌肉慢慢变硬的绝望已经很久没有再来过了。
在维尼参与的这项为期 12 周的研究中，实验组患者发病期间的新骨生长和安慰剂组相比，足足减少了七成。
2021 年 5 月，FDA 受理益普生 Palovarotene 的新药申请并授予优先审查。
3 个月过去，因无法在当前审查周期内完成该药物 III 期 MOVE (NCT03312634) 临床试验，益普生撤销该申请，并宣布会在完成额外数据分析后尽快重新提交申请。
在又经过了漫长的临床试验和多次失败的药物审批后，2023 年 8 月 17 日，FDA 批准了 Palovarotene 用于治疗 FOP 患者。Palovarotene 成为全球首个，也是现有唯一一个治疗 FOP 的方法。
「从小到大，很多人都嘲笑我是一个被美杜莎诅咒的孩子，但我并不认命。」维尼曾在参加完试验后说，如果有机会她也要去参观哈雷留下的骨架标本。
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