1 針管半年，首個超長效降壓藥來瞭？JAMA 發表最新結果｜專傢點評

本文作者：云也

半年前，一款降压新药在 NEJM 首次发表其 Ⅰ 期临床试验结果，并立即引发广泛关注。

有评论认为它「会深刻影响未来高血压管理和治疗」的「里程碑式的发现」[1]，也被许多人称为「降压疫苗」——因为现在的降压药 1 天要吃 2 次，而这种药，2 针就能持续降压一整年。

2 月 16 日，该药的 Ⅱ 期临床试验结果在 JAMA 发表。

丁香园特邀北京大学第一医院心内科首席专家霍勇教授、北京大学心血管疾病研究所副所长郑博教授，对该研究结果进行点评。

皮下注射，长效降压 6 个月

该药为 zilebesiran，由 Alnylam 公司研发。虽然常被称作「疫苗」，但却并非真正的疫苗。

与去年刚刚在国内上市的长效降脂药 inclisiran 同类，降压药 zilebesiran 也是一种 siRNA，它通过特异性地反义结合肝细胞内 aGT mRNA ，抑制其翻译，从而长期抑制肝细胞合成 aGT，同时又能不影响肾脏及其他组织的 aGT 合成。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是高血压发生发展的关键机制之一，血管紧张素原（aGT）是血管紧张素的唯一前体，也是 zilebesiran 的作用目标。

zilebesiran 作用机制 图源：参考资料 2

2023 年 7 月，该药 Ⅰ 期临床试验结果在 NEJM 发表 [3]。

研究显示，停药 2 周后诊室收缩压在 130～165mmHg 的高血压患者，zilebesiran 治疗后血清 aGT 水平与给药剂量负相关，100mg 及以上剂量第 3 周即降低超 90%，维持至第 12 周。

200mg 以上 zilebesiran 即与收缩压降低显著相关，第 8 周后降幅 10mmHg 以上（舒张压降幅 5mmHg 以上），且降压稳定，能在整个昼夜周期中保持一致、持续至 24 周。

Ⅰ 期临床试验结果的率先公布，让 zilebesiran 在长效降压赛道抢得先机，被认为有「影响未来高血压管理和治疗」的希望。

JAHA 发表的一篇综述在肯定该药克服了 siRNA 治疗的许多关键药代动力学和药效学挑战（组织渗透不良、核酸酶失活、快速肾脏消除、免疫激活和脱靶效应等），但同时指出「需要更大规模的人群研究」进一步回答安全性、剂量，以及高危亚人群适用情况等诸多问题 [4]。

学界都在期待该药 Ⅱ 期临床研究会取得怎样的结果，北京大学第一医院心内科霍勇教授、郑博教授也曾在文章中期待该药在更大、更多样的人群中，探索药物剂量以及与其他传统降压药物联用对血压控制的疗效和安全性。

本次 Ⅱ 期临床研究共纳入 394 例未经治疗或正在接受 ≥1 种降压药物治疗的轻中度高血压患者，患者平均 57 岁（18～75 岁），日间平均动态收缩压为 135～160mmHg [5]。

图源：参考资料 5

患者在 2～4 周的洗脱期后，以 1:1:1:1:1 比例随机分入安慰剂组和 4 个 zilebesiran 组（150mg，每 6 个月 1 次；300mg，每 3 个月 1 次；300mg，每 6 个月 1 次；600mg，每 6 个月 1 次）。

研究显示，zilebesiran 组患者血清血管紧张素原（AGT）呈剂量依赖性降低，降低幅度为 88～98% 同时，aGT 的减低与收缩压变化显著相关。

所有 zilebesiran 组患者在治疗 3 个月时，收缩压均降低，其中接受 300mg 和 600mg 剂量 zilebesiran 患者的 24h 平均收缩压降低 ≥15mmHg。收缩压的降低保持到 6 个月。

zilebesiran 的安全性和耐受性也较好，不良事件发生率较低。最常见不良事件为注射部位反应和高钾血症，其他突发不良事件还包括急性肾功能衰竭（1%）、肝脏不良事件（3%）和低血压（4%）。

同公司同种类、同样一年只要 2 针

9988 元一针的降脂药国内已上市

根据最新《中国心血管健康与疾病报告》，我国高血压患者达 2.45 亿，但在各项大型研究中控制率最高也仅为 16.8%。相比一天 2 次服药，如果 1 年 2 次就能平稳控制血压，显然能收获更好的治疗依从性 [6]。

同为心血管病最重要的危险因素，血脂管理也面临着相似的困境。而在长效药物上，同样是针对上游通路的 siRNA 类药物、同样由 Alnylam 原研、同样一年只要打 2 针，诺华的长效降脂药 inclisiran，已获美国国家食品药品监督管理局（FDA） 批准上市 2 年。

作为首个，也是唯一获 FDA 批准上市的用于降低 LDL-C 的 siRNA 疗法，inclisiran 已在 70 余个国家获得批准，去年 8 月 22 日国内获批，10 月 14 日在北京由霍勇教授开出了首个处方。

该药原本适应证为治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常。2023 年 7 月 10 日诺华发布消息，美国 FDA 已经批准适应证扩大到 LDL-C 升高且合并其他心血管风险因素（如高血压、糖尿病）患者的一级预防，就此覆盖了可以服用他汀类药物治疗的原发性血脂异常患者，人群极大拓宽 [7]。

根据诺华 2023 年财报，该药去年销售额为 1.23 亿美元，+190