中南大學段燕文團隊在基因組數據挖掘提高TNMs產量上取得重要成果

中南大學湘雅國際轉化醫學聯合研究院段燕文教授團隊最近在應用微生物學領域的國際權威期刊《Applied Microbiology and Biotechnology》上在線發表瞭題為“Combined transcriptomic and pangenomic analyses guide metabolic amelioration to enhance tiancimycins production”的最新研究成果。本研究的第一作者是中南大學2017級碩博連讀研究生林靜，通訊作者為段燕文教授和朱湘成研究員。(論文鏈接：https://doi.org/10.1007/s00253-023-12937-y)

烯二炔類天然產物是細胞毒性極強的小分子，其中以天賜黴素（TNMs）為代表的十元環駢合性蒽醌烯二炔具有獨特的結構，是抗體偶聯藥物（ADCs）的理想彈頭分子。然而，由於原始產量較低，成為限制TNMs臨床前研究的關鍵因素之一。在前期工作中，段燕文教授團隊通過核糖體工程成功獲得瞭具有鏈黴素抗性的TNMs高產菌株Streptomyces sp CB03234-S。盡管轉錄組分析是研究工業化菌株高產機制的一種有效方法，但由於差異表達基因眾多，往往難以確定明確通路之外的陽性靶標，因此全面闡明復雜代謝網絡的內在變化變得困難。隨著 DNA 測序技術的快速發展，泛基因組分析的出現極大地促進瞭微生物基因組研究，深化瞭對基因功能的認識，幫助解決瞭無關基因幹擾的問題。因此，結合泛基因組和轉錄組分析為研究TNMs高產機制提供瞭一種有效途徑。

在這項研究中，段燕文教授團隊首先評估瞭鏈黴素抗性突變RpsL(K43N)對TNMs產量的潛在影響。隨後，通過比較CB03234和CB03234-S的轉錄組，全面探索瞭CB03234-S中代謝網絡的全局變化。同時，通過對167株鏈黴菌進行泛基因組分析，輔助CB03234-S基因註釋與分類。在轉錄組和泛基因組聯合分析的指導下，CB03234-S中發生顯著變化的主要代謝通路得以確定，其中脂肪酸降解（FAD）途徑的變化最為顯著。通過過表達CB03234-S中不同組合的FAD基因，成功實現瞭TNMs產量的不同程度增加。這項研究為加速從海量轉錄組數據中進行數據挖掘提供瞭一種可行的策略，也為通過合理的代謝工程提高TNMs產量提供新的啟示。

該團隊的研究獲得瞭國傢111計劃、國傢自然科學基金項目、湖南省重點研發計劃、中南大學研究生自主探索創新項目和中南大學高性能計算平臺的支持。